Odkrycie nowego ludzkiego białka, które działa jako ligaza RNA: pierwsze doniesienie o takim białku u wyższych eukariontów 

Ligazy RNA odgrywają ważną rolę w naprawie RNA, utrzymując w ten sposób integralność RNA. Jakakolwiek awaria naprawy RNA w ludzie wydaje się być powiązany z chorobami takimi jak neurodegeneracja i rak. Odkrycie powieści człowiek białko (C12orf29 na chromosomie 12) jako ligaza RNA ma zatem znaczenie w opracowywaniu nowych metod leczenia takich chorób. Naukowcy zaproponowali nazwanie tego białko jako ligaza RNA Homo sapiens (HsRnl).  

Ligaza jest enzym który katalizuje łączenie lub ligację dwóch cząsteczek kwasu nukleinowego, zazwyczaj poprzez hydrolizę. Na przykład ligaza DNA ułatwia łączenie DNA nici poprzez katalizowanie tworzenia wiązania fosfodiestrowego, odgrywając w ten sposób kluczową rolę w utrzymaniu integralności genomu podczas procesu replikacji, rekombinacji i naprawy DNA przez cały okres życia organizmu. Podobnie, RNA ligaza katalizuje tworzenie wiązań fosfodiestrowych pomiędzy grupami 3′-OH i 5′-P RNA Cząsteczki. Odgrywa zatem kluczową rolę RNA naprawę i utrzymanie sprawności komórkowej.  

Połączenia odkrycie C12orf29 miało miejsce podczas identyfikacji AMPylowanego (monofosforylowanego adenozyny) Białka metodą proteomiki chemicznej¹. AMPylacja obejmuje kowalencyjne przyłączenie AMP do białko łańcuchy boczne poprzez wiązania fosfodiestrowe, w których ATP pełni rolę kosubstratu. The białko ma wielkość 37 kDa i składa się z 325 aminokwasów. Co zaskakujące, jest wysoce konserwatywny w wyższych eukarionty ale nieobecny na dole eukarionty takie jak drożdże. Analiza funkcjonalna wykazała, że ​​posiadał 5'-3' RNA aktywność ligazy. Analiza mutacji wykazała, że ​​zmiany w niektórych resztach odnoszących się do mutacji D59N, R77L, E123D i K263N stwierdzono odpowiednio u pacjentów cierpiących na raka płaskonabłonkowego przełyku, glejaka wielopostaciowego, przewlekłą białaczkę limfatyczną i surowiczego torbielakogruczolakoraka jajnika. Wszystkie powyższe 3 mutacje z wyjątkiem E123D prowadzą do upośledzenia RNA podwiązanie. 

Wybić C12orf29 w HEK293 (człowiek embrionalna nerka) prowadzi do podatności komórek na reaktywne formy tlenu, co sugeruje, że tak jest białko odgrywa ważną rolę w naprawie uszkodzonych RNA spowodowane wytwarzaniem reaktywnych form tlenu¹. Identyfikacja tej powieści białko, o imieniu Hsrnl (Homo sapiens RNA ligaza), ma kilka implikacji w opracowywaniu nowych terapii jako upośledzenie RNA naprawa w ludzie wiąże się z wystąpieniem kilku chorób, takich jak neurodegeneracja i anulowaćr^{2, 3}. 

*** 

Referencje: 

1. Yuan Y. i in. 2022. A człowiek RNA ligaza działająca poprzez auto- i RNA-AMPylacja. Preprint bioRxiv. Opublikowano 19 sierpnia 2022 r. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Uszkodzenia RNA Burroughsa AM i Aravinda L. w konfliktach biologicznych i różnorodność reakcji RNA systemy naprawcze. Kwasy nukleinowe Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL i Zahner, HS Jak radzą sobie komórki RNA szkody i ich skutki? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***