Trzy adenowirusy wykorzystywane jako wektory do produkcji szczepionek COVID-19 wiążą się z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), białkiem biorącym udział w patogenezie zaburzeń krzepnięcia.
Covid-19 oparty na adenowirusie Szczepionki takie jak ChAdOx1 firmy Oxford/AstraZeneca wykorzystują osłabioną i genetycznie zmodyfikowaną wersję przeziębienia wirus adenowirus (DNA wirus) jako wektor do ekspresji białka wirusowego nowego koronaawirusa nCoV-2019 w organizmie człowieka. Eksprymowane białko wirusowe z kolei działa jako antygen dla rozwoju czynnej odporności. Zastosowany adenowirus jest niekompetentny pod względem replikacji, co oznacza, że nie może replikować się w organizmie człowieka, ale jako wektor zapewnia możliwość translacji wbudowanego genu kodującego białko Spike (S) nowego koronawirus1. Inne wektory, takie jak człowiek adenowirus typ 26 (HAdV-D26; stosowany w szczepionce Janssen Covid) i ludzki adenowirus do generowania wykorzystano również typ 5 (HAdV-C5). Szczepionki przeciwko SARS-CoV-2.
Szczepionka Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) okazała się skuteczna w badaniach klinicznych i została zatwierdzona przez organy regulacyjne w kilku krajach (została zatwierdzona przez MHRA w Wielkiej Brytanii 30 grudnia 2020 r.). W przeciwieństwie do innej szczepionki przeciw COVID-19 (szczepionka mRNA) dostępnej w tym czasie, uważano, że ma ona względną przewagę pod względem przechowywania i logistyki. Wkrótce stała się podstawową szczepionką w walce z pandemią na całym świecie i wniosła znaczący wkład w ochronę ludzi na całym świecie przed COVID-19.
Podejrzewano jednak możliwy związek między szczepionką przeciwko Covid-19 firmy AstraZeneca a zakrzepami krwi, gdy zgłoszono około 37 przypadków rzadkiego zdarzenia związanego z zakrzepami krwi (spośród ponad 17 milionów zaszczepionych osób) w UE i Wielkiej Brytanii. W świetle tego możliwego efektu ubocznego, następnie mRNA firmy Pfizer lub Moderna Szczepionki były zalecane2 do stosowania u osób poniżej 30. roku życia. Jak jednak rzadkie zaburzenia krzepnięcia, takie jak zespół trombocytopenii (TTS), stan przypominający małopłytkowość indukowaną heparyną (HIT), obserwowany u osób, którym podano szczepionkę AstraZeneca przeciwko Covid-19, która wykorzystuje ChAdOx1 (szympans adenowirus Y25), a leżący u jego podstaw mechanizm pozostaje niejasny.
Niedawne badanie opublikowane w Science Advances przez Alexandra T. Bakera i in. pokazuje, że trzy adenowirusy wykorzystywane jako wektory do produkcji SARS-CoV-2 Szczepionki, wiążą się z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), białkiem biorącym udział w patogenezie HIT, a także TTS.
Stosując technikę znaną jako SPR (Surface Plasmon Resonance), wykazano, że PF4 wiąże się nie tylko z preparatami czystych wektorów tych wektorów, ale także z Szczepionki pochodzące z tych wektorów, z podobnym powinowactwem. Ta interakcja wynika z obecności silnego elektrododatniego potencjału powierzchniowego w PF4, który pomaga w wiązaniu się z ogólnym silnym potencjałem elektroujemnym na wektorach adenowirusowych. W przypadku podania szczepionki covid ChAdOx1, szczepionka wstrzyknięta do mięśnia może przedostać się do krwioobiegu, prowadząc do powstania kompleksu ChAdOx1/PF4, jak opisano powyżej. W rzadkich przypadkach organizm rozpoznaje ten kompleks jako obcy wirus i wyzwala tworzenie przeciwciał PF4. Uwolnienie przeciwciał PF4 prowadzi ponadto do agregacji PF4, tworząc w ten sposób skrzepy krwi, co prowadzi do dalszych powikłań, a w niektórych przypadkach do śmierci pacjenta. Jak dotąd spowodowało to 73 zgony z prawie 50 milionów dawek szczepionki AstraZeneca podanych w Wielkiej Brytanii.
Obserwowany efekt TTS jest bardziej widoczny po pierwszej dawce szczepionki niż po drugiej dawce, co sugeruje, że przeciwciała anty-P4 mogą nie być długotrwałe. Kompleks ChAdOx-1/PF4 jest hamowany przez obecność heparyny, która odgrywa kluczową rolę w HIT. Heparyna wiąże się z wieloma kopiami białka P4 i tworzy agregaty z przeciwciałami anty-P4, które stymulują aktywację płytek krwi i ostatecznie prowadzą do powstawania zakrzepów krwi.
Te rzadkie zdarzenia zagrażające życiu sugerują, że istnieje potrzeba zaprojektowania nośnika Wirusy w taki sposób, aby uniknąć interakcji z białkami komórkowymi, które mogą prowadzić do SAR (ciężkich reakcji niepożądanych), prowadząc w ten sposób do śmierci pacjenta. Ponadto można przyjrzeć się alternatywnym strategiom projektowania Szczepionki opiera się na podjednostkach białka, a nie na DNA.
***
Źródła:
- Szczepionka Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) uznana za skuteczną i zatwierdzoną. Naukowy europejski. Opublikowano 30 grudnia 2020. Dostępne na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Możliwy związek między szczepionką AstraZeneca COVID-19 a zakrzepami krwi: poniżej 30. roku życia należy podać szczepionkę mRNA firmy Pfizer lub Moderna. Naukowy europejski. Opublikowane 7 kwietnia 2021. Dostępne na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Piekarz AT, i wsp 2021. ChAdOx1 oddziałuje z CAR i PF4 z implikacjami dla zakrzepicy z zespołem małopłytkowości. Postępy w nauce. Tom 7, wydanie 49. Opublikowany 1 grudnia 2021 r. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
