Szczepionki przeciw malarii: czy nowo odkryta technologia szczepionek DNA wpłynie na przyszły kurs?

Opracowanie szczepionki przeciwko malarii było jednym z największych wyzwań przed nauką. Mosquirix^TM WHO zatwierdziła niedawno szczepionkę przeciwko malarii. Chociaż skuteczność tej szczepionki wynosi około 37%, jest to ogromny krok naprzód, ponieważ jest to pierwszy raz, kiedy jakakolwiek szczepionka przeciw malarii została zastosowana. Wśród innych kandydatów na szczepionkę przeciw malarii znajdują się: DNA szczepionki wykorzystujące adenowirusa jako wektor ekspresyjny z możliwością dostarczenia wielu antygenów malarii wydają się mieć ogromny potencjał, gdyż zastosowana technologia udowodniła ostatnio swoją przydatność w przypadku szczepionki Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) przeciwko COVID-19.  

Szczepionki przed malaria okazały się wyzwaniem ze względu na złożoną historię życia pasożyta, który wykazuje różne stadia rozwojowe u żywiciela, ekspresję dużej liczby różnych białek na różnych etapach, złożoną zależność między biologią pasożyta a odpornością żywiciela, w połączeniu z brak odpowiednich zasobów i brak skutecznej współpracy globalnej ze względu na występowanie choroby w większości krajów trzeciego świata. 

Jednakże podjęto kilka prób wygenerowania i opracowania skutecznej szczepionki przeciwko tej strasznej chorobie. Wszystkie zostały sklasyfikowane jako przederytrocytarne Szczepionki ponieważ obejmują białko sporozoitowe i celują w pasożyta, zanim przedostanie się on do komórek wątroby. Jako pierwszy opracowano technologię tłumiącą promieniowanie Plasmodium falciparum szczepionka sporozoitowa (PfSPZ)¹ które zapewniłyby ochronę przed P. falciparum infekcja w malaria-naiwni dorośli. Została ona opracowana przez firmę GSK i Instytut Badawczy Armii Waltera Reeda (WRAIR) w połowie lat 1970. XX wieku, ale nie ujrzała światła dziennego, ponieważ nie wykazano znaczącej skuteczności szczepionki. Niedawne badania fazy 2, które przeprowadzono z udziałem 336 niemowląt w wieku 5–12 miesięcy, w celu określenia bezpieczeństwa, tolerancji, immunogenności i skuteczności szczepionki PfSPZ u niemowląt w chorobie o wysokiej transmisji malaria akcja w zachodniej Kenii (NCT02687373)², wykazały również podobne wyniki, że chociaż wystąpił zależny od dawki wzrost odpowiedzi przeciwciał po 6 miesiącach w grupach otrzymujących najmniejszą i najwyższą dawkę, odpowiedzi komórek T były niewykrywalne we wszystkich grupach dawek. Ze względu na brak znaczącej skuteczności szczepionki postanowiono nie kontynuować tej szczepionki w tej grupie wiekowej. 

Inną szczepionką opracowaną przez GSK i WRAIR w 1984 roku jest szczepionka RTS,S o nazwie Mosquirix^TM która jest ukierunkowana na białko sporozoitów i jest pierwszą szczepionką, która przeszła badanie fazy III³ i pierwszy oceniany w rutynowych programach szczepień na obszarach endemicznych malarii. Wyniki tego badania pokazują, że wśród dzieci w wieku 5–17 miesięcy, które otrzymały 4 dawki szczepionki RTS,S, skuteczność przeciwko malarii wyniosła 36% w ciągu 4 lat obserwacji. RTS,S zawiera R, który odnosi się do centralnego regionu powtórzeń, pojedynczego wysoce konserwatywnego tetrapeptydu z powtórzeniami tandemowymi NANP, T odnosi się do epitopów limfocytów T Th2R i Th3R. Połączony peptyd RT jest genetycznie połączony z N-końcem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), regionem „S” (powierzchniowym). Ten RTS jest następnie koeksprymowany w komórkach drożdży, dając cząstki wirusopodobne prezentujące zarówno białko sporozoitu (region powtórzeń R z T), jak i S na swojej powierzchni. Druga część „S” jest wyrażona jako nieskondensowany HBsAg, który spontanicznie łączy się ze składnikiem RTS, stąd nazwa RTS,S.  

Kolejna szczepionka, przeciwko której opracowano malaria jest DNA-Szczepionka reklamowa wykorzystująca człowieka adenowirus do ekspresji białka sporozoitu i antygenu (antygen błony wierzchołkowej 1)⁴. Zakończono badania fazy 2 z udziałem 82 uczestników nierandomizowanego, otwartego badania fazy 1-2, mającego na celu ocenę bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności tej szczepionki u zdrowych ludzi. Malaria-Naiwni dorośli w USA. Najwyższa sterylna odporność osiągnięta przeciwko malaria po immunizacji tą szczepionką podjednostkową na bazie adenowirusa wyniosła 27%.  

W innym badaniu ludzki adenowirus zmieniono na adenowirusa szympansa, a inny antygen, TRAP (białko adhezyjne związane z trombospondyną) połączono z białkiem sporozoitów i antygenem błony wierzchołkowej w celu zwiększenia ochrony⁵. Odpowiedź szczepionki w tej szczepionce zawierającej trzy podjednostki antygenu wyniosła 25% w porównaniu do –2% w przypadku szczepionki zawierającej dwie podjednostki w porównaniu.  

Powyższe badania sugerują, że stosowanie DNA Podjednostka oparta na adenowirusie Szczepionki może zapewniać lepszą ochronę (jak wspomniano powyżej), podobnie jak ma to miejsce w przypadku badania wykazanego w przypadku najnowszej szczepionki Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 przeciwko COVID-19, która wykorzystuje genetycznie zmodyfikowany adenowirus jako wektor do ekspresji białka kolczastego jako antygenu. Technologię tę można wykorzystać do ekspresji wielu docelowych białek docelowych malaryczny pasożyta, zanim zainfekuje komórki wątroby. Obecnie zatwierdzona szczepionka WHO wykorzystuje inną technologię. Czas pokaże jednak, kiedy otrzymamy skuteczną szczepionkę przeciwko malarii, która będzie w stanie uporać się z obciążeniem chorobami krajów Afryki i Azji Południowej, umożliwiając światu pokonanie tej śmiertelnej choroby. 

*** 

Referencje:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Uodpornienie człowieka przeciwko malarii falciparum wywołanej sporozytem. Am J Med Sci. 1973;266(3):169-77. Epub 1973/09/01. Identyfikator PMID PubMed: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko M., Steinhardt LC, Yego R. i in. Bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność szczepionki PfSPZ przeciwko malarii u niemowląt w zachodniej Kenii: randomizowane badanie II fazy z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Szczepionka RTS,S/AS01 (Mosquirix™): przegląd. Człowiek Szczepionki & Immunoterapeutyki. Tom 16, 2020 – Wydanie 3. Opublikowano w Internecie: 22 października 2019 r. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. i in. 2013. DNA Kodowanie szczepionki przeciwko malarii Prime/Adenovirus Boost P. falciparum CSP i AMA1 indukują sterylną ochronę związaną z odpornością komórkową. PLOS Jeden. Opublikowano: 14 lutego 2013 r. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S. i wsp. 2021. Trzy antygeny Plasmodium falciparum DNA prime — schemat szczepionki przeciw malarii przypominającej adenowirusa jest lepszy od schematu dwóch antygenów i chroni przed kontrolowaną infekcją ludzką malarią u zdrowych dorosłych, którzy wcześniej nie chorowali na malarię. PLOS Jeden. Opublikowano: 8 września 2021 r. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***