Wpływ androgenów na mózg

Androgeny, takie jak testosteron, są ogólnie postrzegane w dużym uproszczeniu jako wywołujące agresję, impulsywność i zachowania antyspołeczne. Jednak androgeny wpływają na zachowanie w złożony sposób, który obejmuje promowanie zarówno zachowań pro-, jak i antyspołecznych, z tendencją behawioralną do podnoszenia statusu społecznego¹. W badaniu oceniającym ostry wpływ testosteronu na zachowanie, grupa testosteronu była bardziej skłonna hojnie nagradzać postrzegane dobre oferty w teście, a jednocześnie była bardziej surowa w karaniu postrzeganych złych ofert¹. Co więcej, nieznane jest to, że istnieją dowody sugerujące, że zmniejszone androgeny w surowicy, takie jak obserwowane w progresji wieku, są głównym czynnikiem ryzyka chorób neurodegeneracyjnych i że wpływ wariantu ε4 genu ApoE u myszy (który zmniejsza pamięć i uczenie przestrzenne) zapobiega podawanie androgenów².

Androgeny to hormony steroidowe, które agonizują jądrowy receptor androgenowy i powodują transkrypcję genów powodujących rozwój męskich drugorzędowych cech płciowych³. Androgeny powstają endogennie poprzez steroidogenezę, która jest wieloetapowym procesem przekształcania cholesterolu w różne hormony steroidowe⁴. Godnymi uwagi endogennymi hormonami steroidowymi o znacznym agonizmie receptora androgenowego są testosteron i jego metabolit dihydrotestosteron³. Inne endogenne androgeny są uważane za słabych agonistów i często są prekursorami steroidogenezy testosteronu. Testosteron jest substratem dla enzymu aromatazy, w przeciwieństwie do dihydrotestosteronu uważanego za „czysty” androgen, przez który jest metabolizowany do silnego estrogenu – estradiolu⁵, dlatego w tym artykule podjęto próbę rozróżnienia wpływu androgennego na ssaki mózg z pośredniej sygnalizacji estrogenowej z metabolizmu testosteronu.

Wiadomo, że estradiol ma działanie neuroprotekcyjne i jest badany jako terapia na: Alzheimerchoroby, ale ustalono również, że sygnalizacja androgenna androgenów w stężeniach fizjologicznych (bez metabolizmu do estrogenów) ma również działanie neuroprotekcyjne⁶. Indukowany efekt apoptotyczny w hodowanych ludzkich neuronach jest zmniejszony, gdy są hodowane razem z testosteronem i inhibitorem aromatazy, a także gdy są hodowane razem z niearomatyzującym androgenem miboleronem⁶sugerując, że metabolizm testosteronu do estradiolu nie jest konieczny dla jego neuroprotekcyjnego działania. Ponadto, gdy testosteron jest hodowany wspólnie z antyandrogenem (flutamidem), nie ma już ochronnego wpływu na ludzkie neurony⁶ sugerując, że sygnalizacja androgenna może mieć działanie neuroprotekcyjne.

Podanie dużych dawek (5 mg/kg, co odpowiada 400 mg u dorosłego mężczyzny o masie ciała 80 kg) androgenów (w tym propionianu testosteronu i nieokreślonego estru dihydrotestosteronu) szczurom zmniejsza poziom dopaminy w podwzgórzu i ciele migdałowatym, bez wpływu na noradrenalinę i serotoninę i bez zauważalnego efektu na innym mózg regiony⁷. Ponadto androgeny wpływają na zachowanie, wpływając na układ mezokortykolimbiczny⁸. System mezokortykolimbiczny bierze udział w uczeniu się nagradzania (a zatem w uzależnieniu), więc wpływa na zachowanie⁹.

Podawanie testosteronu do jądra półleżącego szczurów powoduje uwarunkowanie lokalizacji ze względu na skojarzenie lokalizacji z nagrodą (porównywalnie jest to również efekt działania leków uwalniających dopaminę)⁸. Ta odpowiedź na androgeny jest eliminowana, gdy dopamina D₁ i D₂ antagonista receptora jest podawany jednocześnie⁸, co sugeruje wpływ testosteronu na sygnalizację dopaminy. Młode pisklęta płci męskiej, którym podawano testosteron dziobały ziarna o znajomym kolorze i miały więcej wytrwałości w poszukiwaniu partnera w przeciwieństwie do piskląt otrzymujących placebo, które wykazywały większą elastyczność w zachowaniu⁸. Testosteron wydaje się hamować możliwość zmiany strategii odpowiedzi, gdy nie jest skuteczna, wspierana przez zmniejszający wytrwałość efekt leczenia antyandrogenowego u piskląt⁸.

Szczury po gonadektomii miały mniejszą wytrwałość w zadaniach warunkowania operacyjnego i wykazywały deficyt pamięci roboczej w porównaniu do szczurów poddanych gonadektomii, którym podawano testosteron⁸. Co więcej, znaczne zmniejszenie agonizmu receptora androgenowego, na przykład poprzez antyandrogeny, powoduje zmniejszenie funkcji wykonawczych, kontroli poznawczej, uwagi i zdolności wzrokowo-przestrzennych, z jednoczesną redukcją istoty szarej w obszarach kory przedczołowej⁸. Dendrytyczna gęstość kręgosłupa jest zwiększona w układzie limbicznym szczurów leczonych dużymi dawkami testosteronu. W przyśrodkowej korze przedczołowej dihydrotestosteron zwiększa tworzenie kręgosłupa dendrytycznego⁸, co sugeruje znaczenie androgenów w mózg.

***

Referencje:

1. Dreher J., Dunne S. i wsp. 2016. Testosteron powoduje zachowania pro- i antyspołeczne Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) październik 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL i Doncarlos, L. (2008). Androgeny w zdrowiu i chorobie: przegląd. Hormony i zachowanie, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handlowiec DJ. Fizjologia androgenów, farmakologia, użycie i niewłaściwe użycie. [Aktualizacja 2020 października 5 r.]. W: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A i in., red.. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Dostępne od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyklopedia Neuronauki, 2009. Steroidogeneza. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synteza najlepiej sprzedających się leków, 2016. Aromataza. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Zależna od testosteronu neuroprotekcja przez receptor androgenowy w ludzkich neuronach pierwotnych. J Neurochem. 2001 czerwiec;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Działanie steroidów androgennych na neuroprzekaźniki mózgu u szczurów. Neuroendokrynologia. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., i wsp 2018. Regulacja androgenów układu mezokortykolimbicznego i funkcji wykonawczych. Przód. Endocrinol., 05. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Komisja Europejska 2019. CORDIS EU Research Results – Mezokortykolimbiczny układ: anatomia funkcjonalna, plastyczność synaptyczna wywołana lekiem i behawioralne korelaty hamowania synaptycznego. Dostępne online pod adresem https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***