Zmienny (pozytywny i negatywny) wpływ nikotyny na mózg

Nikotyna ma szeroki wachlarz efektów neurofizjologicznych, z których nie wszystkie są negatywne, pomimo powszechnej opinii o nikotyny jako substancji szkodliwej w uproszczeniu. Nikotyna ma różne działanie prokognitywne, a nawet była stosowana w terapii przezskórnej w celu poprawy uwagi, pamięci i szybkości psychomotorycznej w łagodnych zaburzeniach poznawczych¹. Ponadto bada się agonistów receptorów nikotynowych pod kątem leczenia schizofrenii i Chorobę Alzheimera² pokazując, że działanie molekuły jest złożone, a nie czarno-białe, jak opisano w mediach.

Nikotyna jest centralnym system nerwowy środek pobudzający³ z pozytywnym i negatywnym wpływem na mózg (ocena dodatnia i ujemna określona przez wpływ na zachowanie które są uważane społecznie za produktywne dla dobrostanu jednostek, których subiektywne pozytywne skutki oznaczają zwiększony dobrostan jednostek w społeczeństwie). Nikotyna wpływa na sygnalizację różnych neuroprzekaźników w mózgu⁴, działający głównie poprzez receptory nikotynowe neuroprzekaźnika acetylocholiny⁵ a jego właściwości uzależniające wynikają ze stymulacji uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym⁶ w części mózgu zwanej przodomózgowiem podstawnym, która tworzy subiektywne doznanie przyjemności (nagrody) pozwalające na tworzenie zachowań uzależniających⁷ takich jak palenie łańcuchowe.

Nikotyna jest agonistą nikotynowych receptorów acetylocholiny (nACh), które są jonotropowe (agonizm powoduje otwarcie niektórych kanałów jonowych)⁸. Ten artykuł wykluczy receptory znajdujące się w połączeniach nerwowo-mięśniowych. Acetylocholina agonizuje oba typy receptorów acetylocholiny: receptory nikotynowe i muskarynowe, które są metabotropowe (agonizm wywołuje szereg etapów metabolicznych)⁹. Siła i skuteczność środków farmakologicznych na receptory jest wieloczynnikowa, w tym powinowactwo wiązania, zdolność do wywoływania efektu agonistycznego (takiego jak indukowanie transkrypcji genów), wpływ na receptor (niektórzy agoniści mogą powodować regulację w dół receptora), dysocjację od receptora itp.¹⁰. W przypadku nikotyny ogólnie uważa się ją za co najmniej umiarkowanie silnego agonistę receptora nACh¹¹, ponieważ pomimo ogromnych różnic w budowie chemicznej nikotyny i acetylocholiny, obie cząsteczki zawierają region z kationem azotu (dodatnio naładowany azot) i inny region akceptora wiązania wodorowego¹².

Receptor nACh składa się z 5 podjednostek polipeptydowych, a mutacje w podjednostkach łańcucha polipeptydowego powodujące ograniczony agonizm receptorów nACh mogą powodować różne patologie neurologiczne, takie jak padaczka, upośledzenie umysłowe i deficyty poznawcze¹³. W chorobie Alzheimera receptory nACh są obniżone¹⁴, obecny palaczy wiążą się z 60% zmniejszonym ryzykiem choroby Parkinsona¹⁵, leki nasilające agonizm nACh w mózgu są stosowane w leczeniu choroby Alzheimera¹⁶ (Obecnie opracowuje się agonistów nACh do leczenia choroby Alzheimera¹⁷) oraz fakt, że nikotyna w małych i umiarkowanych dawkach wzmacnia funkcje poznawcze¹⁸ podkreśla znaczenie agonizmu receptora nACh dla optymalnej funkcji poznawczej.

Podstawowymi problemami zdrowotnymi związanymi z paleniem są nowotwory i choroby serca¹⁹. Jednak zagrożenia związane z paleniem nie muszą być takie same jak zagrożenia związane z przyjmowaniem nikotyny bez tytoniu, na przykład przez odparowywanie płynu nikotynowego lub żucie gumy nikotynowej. Toksyczność sercowo-naczyniowa spożycia nikotyny jest znacznie niższa niż palenia papierosów²⁰. Krótko- i długoterminowe stosowanie nikotyny zwykle nie przyspiesza odkładania się płytki nazębnej w tętnicach²⁰ ale nadal może stanowić ryzyko ze względu na działanie zwężające naczynia nikotyny²⁰. Ponadto zbadano genotoksyczność (a zatem rakotwórczość) nikotyny. Niektóre testy oceniające genotoksyczność nikotyny wykazują potencjalne działanie rakotwórcze poprzez aberracje chromosomowe i wymianę chromatyd siostrzanych przy stężeniach nikotyny tylko 2 do 3 razy wyższych niż stężenia nikotyny w surowicy palacza²¹. Jednak badanie wpływu nikotyny na ludzkie limfocyty nie wykazało żadnego efektu²¹ ale może to być nienormalne, biorąc pod uwagę zmniejszenie uszkodzeń DNA powodowanych przez nikotynę w przypadku jednoczesnej inkubacji z antagonistą receptora nACh²¹ sugerując, że wywołanie stresu oksydacyjnego przez nikotynę może zależeć od aktywacji samego receptora nACh²¹.

Długotrwałe stosowanie nikotyny może powodować odczulanie receptorów nACh²² ponieważ endogenna acetylocholina może być metabolizowana przez enzym acetylocholinoesterazę, podczas gdy nikotyna nie może, co prowadzi do przedłużonego wiązania receptora²². U myszy wystawionych na działanie oparów zawierających nikotynę przez 6 miesięcy zawartość dopaminy w korze czołowej (FC) była znacząco zwiększona, podczas gdy zawartość dopaminy w prążkowiu (STR) była znacząco obniżona²³. Nie było znaczącego wpływu na stężenie serotoniny²³. Glutaminian (neuroprzekaźnik pobudzający) był umiarkowanie zwiększony zarówno w FC, jak i STR i GABA (neuroprzekaźnik hamujący był umiarkowanie zmniejszony w obu²³. Ponieważ GABA hamuje uwalnianie dopaminy, podczas gdy glutaminian ją wzmacnia²³, znacząca aktywacja dopaminergiczna szlaku mezolimbicznego²⁴ (związany z nagrodą i zachowaniem)²⁵) i uwalniający wpływ nikotyny na endogenne opioidy²⁶ może tłumaczyć wysoką uzależnialność od nikotyny i rozwój zachowań uzależnieniowych. Wreszcie, wzrost aktywacji receptorów dopaminy i nACh może wyjaśniać poprawę odpowiedzi motorycznej, jaką daje nikotyna, w testach skupionej i trwałej uwagi oraz pamięci rozpoznawania.²⁷.

***

Referencje:

1. Newhouse P., Kellar, K. i wsp. 2012. Leczenie nikotyną łagodnych zaburzeń poznawczych. 6-miesięczne pilotażowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą. Neurologia. 2012 10 stycznia; 78(2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. i Gould TJ., 2002. Neuronal nikotynowe receptory acetylocholiny: udział w chorobie Alzheimera i schizofrenii. Recenzje neuronauki behawioralnej i poznawczej. Tom: 1 numer: 1, strony: 5-20 Wydanie opublikowane: 1 marca 2002 r. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Narodowa Biblioteka Medyczna (USA), Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej; 2004-. Podsumowanie związku PubChem dla CID 89594, nikotyna; [cytowano 2021 maja 8]. Dostępne od: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiczne aspekty związku między paleniem a depresją. Harv Rev Psychiatria. 2000 wrzesień;8(3):99-110. PMID: 10973935. Dostępne online pod adresem https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologia nikotyny: uzależnienia, choroby wywołane paleniem i terapeutyki. Roczny przegląd farmakologii i toksykologii, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Ogólnoustrojowa nikotyna stymuluje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym: ponowna ocena roli receptorów N-metylo-D-asparaginianowych w obszarze brzusznej nakrywki. J Pharmacol Exp Ther. 2000 sierpień;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. i Lecca, D (2004). Dopamina i uzależnienie od narkotyków: połączenie z powłoką jądra półleżącego. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. i Rogers, SW (2009). Ssacze nikotynowe receptory acetylocholiny: od struktury do funkcji. Przeglądy fizjologiczne, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang i Neumann, 1980. Receptor acetylocholiny. Molekularne aspekty bioelektryczności, 1980. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Dostęp 07 maja 2021 r.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Rozumienie farmakologii: odwrotny agonizm i selektywność funkcjonalna, International Journal of Neuropsychopharmacology, Tom 21, Issue 10, październik 2018, Pages 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, wydanie międzynarodowe Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Kwiat, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Struktura i funkcja neuronalnego receptora nikotynowego acetylocholiny oraz odpowiedź na nikotynę. Międzynarodowy przegląd neurobiologii, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutacje receptora nikotynowego acetylocholiny. W: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA i in., red.. Podstawowe mechanizmy padaczki Jaspera [Internet]. Wydanie IV. Bethesda (MD): Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej (USA); 4. Dostępne od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi T., Marszalec W., Moriguchi S., Yeh JZ i Zhao X (2003). Unikalny mechanizm działania leków na Alzheimera na mózgowe receptory nikotynowe acetylocholiny i receptory NMDA. Nauki o życiu, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., i wsp 2020. Palenie tytoniu a ryzyko choroby Parkinsona. 65-letnia obserwacja 30,000 94 brytyjskich lekarzy płci męskiej. Neurologia. Tom. 20 nr. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR i Ribeiro, FM (2016). Choroba Alzheimera: Celowanie w układ cholinergiczny. Aktualna neurofarmakologia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Development of Nicotinic Agonists for the Treatment of Alzheimer's Disease. W: Giacobini E., Becker RE (red.) Choroba Alzheimera. Postępy w terapii choroby Alzheimera. Birkhäuser Bostonie. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. i Sofuoglu, M. (2018). Efekty poznawcze nikotyny: ostatnie postępy. Aktualna neurofarmakologia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Skutki zdrowotne palenia papierosów. Dostępne online pod adresem https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Dostęp 07 maja 2021 r.  

20. Benowitz, NL i Burbank, AD (2016). Toksyczność sercowo-naczyniowa nikotyny: Implikacje dla stosowania elektronicznych papierosów. Trendy w medycynie sercowo-naczyniowej, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. i Grimsrud, TK (2015). Nikotyna: rakotwórczość i wpływ na odpowiedź na leczenie raka – przegląd. Granice w onkologii, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Struktura i funkcja neuronalnego receptora nikotynowego acetylocholiny oraz odpowiedź na nikotynę. Międzynarodowy przegląd neurobiologii, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., i wsp 2019. Wpływ przewlekłego wdychania oparów elektronicznych papierosów zawierających nikotynę na neuroprzekaźniki w korze czołowej i prążkowiu myszy C57BL/6. Przód. Pharmacol., 12 sierpnia 2019 r. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke'a PB (1990). Mezolimbiczna aktywacja dopaminy – klucz do wzmocnienia nikotyny?. Sympozjum Fundacji Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Ścieżka mezolimbiczna. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Dostęp 07 maja 2021 r.  

26. Hadjiconstantinou M. i Neff N., 2011. Nikotyna i endogenne opioidy: dowody neurochemiczne i farmakologiczne. Neurofarmakologia. Tom 60, wydania 7-8, czerwiec 2011, strony 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J. i wsp. 2001. Wpływ nikotyny na aktywację mózgu podczas wykonywania zadania pamięci roboczej. Materiały Narodowej Akademii Nauk, kwiecień 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***