Potencjalna terapeutyczna rola ketonów w chorobie Alzheimera

Niedawne 12-tygodniowe badanie porównujące normalną dietę zawierającą węglowodany z dietą ketogeniczną u pacjentów z chorobą Alzheimera wykazało, że ci, którzy przeszli dietę ketogeniczną, poprawili jakość życia i codzienne wyniki, jednocześnie zwiększając wskaźniki funkcji poznawczych.

Chorobę Alzheimera jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, która znacząco zmniejsza pamięć i negatywnie wpływa na zachowanie¹. Odkładanie się płytek beta-amyloidowych w mózgu jest klasycznym fenotypem choroby i uważa się, że jest przyczyną choroby. Jednak leczenie nagromadzenia płytki nazębnej nie wydaje się leczyć choroby, dlatego uważa się, że może to być po prostu objaw obserwowany w chorobie¹. Ostatnie badania badają związek między ekspresją genów glikolitycznych i ketolitycznych (metabolizm glukozy i ketonów może dostarczać energii komórkom mózgu) po śmierci mózg osób z chorobą Alzheimera.

Rozwój choroby Alzheimera (AD) jest silnie skorelowany ze zmniejszeniem zużycia glukozy w mózgu¹. Dieta ketogeniczna i suplementacja ketonami przynosi ulgę w AD, prawdopodobnie dzięki zapewnieniu alternatywnego źródła energii dla glukozy.

W oligodendrocytach (producentach osłonek mielinowych, które izolują aksony neuronów), zarówno glikolityczne, jak i ketolityczne gen ekspresja uległa znacznemu zmniejszeniu¹. Ponadto neurony wykazały również umiarkowaną regulację w dół w ekspresji genów ketolitycznych, ale astrocyty (spełniające liczne funkcje, takie jak wsparcie strukturalne) i mikroglej (rodzaj komórki odpornościowej) nie wykazały znaczącej dysfunkcji w ekspresji genów ketolitycznych¹.

Specyficzny gen kodujący enzym, fosfofruktokinazę, został znacznie obniżony¹. Enzym ten ogranicza szybkość glikolizy¹ a zatem uwalnianie energii z glukozy, a zatem stosowanie fruktozo-1,6-bisfosforanu, który jest cząsteczką powstałą w wyniku działania tego enzymu, może pomóc w leczeniu upośledzenia glikolizy w AD, ponieważ pomaga w zachowaniu metabolizmu glukozy w mózgu podczas eksperymentalnej sepsy². Wiadomo, że fruktozo-1,6-bisfosforan ma działanie neuroprotekcyjne³.

Terapeutyczne zastosowanie ketony poprzez dietę ketogeniczną i suplementację ketonami może pomóc „wypełnić lukę energetyczną” w komórkach mózgowych pacjentów z AD, u których sama glukoza nie może zaspokoić zapotrzebowania na energię. 12-tygodniowe badanie porównujące normalną dietę zawierającą węglowodany z dietą ketogeniczną u pacjentów z AD wykazało, że osoby, które przeszły na dietę ketogeniczną, poprawiły jakość życia i czynności związane z codziennym życiem, jednocześnie zwiększając wskaźniki funkcji poznawczych⁴. Było to prawdopodobnie spowodowane znacznym wzrostem stężenia w surowicy ketonu, beta-hydroksymaślanu, który wzrósł z 0.2 mmol/l do 0.95 mmol/l, dostarczając w ten sposób więcej energii do mózgu⁴i potencjalnie ze względu na wzmocnienie białek usuwających blaszki beta-amyloidowe z ciał ketonowych⁵. W drugiej połowie tego okresu leczenia nastąpiło pewne odwrócenie poprawy wyników diety ketogenicznej, co uważa się za spowodowane wprowadzeniem ograniczeń COVID, które miały miejsce podczas badania⁴. Jednak w porównaniu z dietą kontrolną, dieta ketogeniczna nadal miała znacznie lepsze wyniki pod koniec badania i nadal miała ogólnie niewielki pozytywny wpływ od początku do końca badania⁴, co sugeruje potencjalne zastosowanie AD.

***

Referencje:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. Choroba Alzheimera zmienia ekspresję genów oligodendrocytów glikolitycznych i ketolitycznych. Demencja Alzheimera. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C. i wsp. 2018. Fruktozo-1,6-bisfosforan zachowuje integralność metabolizmu glukozy i redukuje reaktywne formy tlenu w mózgu podczas eksperymentalnej sepsy. Badania mózgu. Tom 1698, 1 listopada 2018, strony 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fruktozo-1,6-bisfosforan łagodzi wywołaną przez lipopolisacharyd dysfunkcję bariery krew-mózg. Arch Pharm Res. 2013 wrzesień;36(9):1149-59. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20 kwietnia. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN i in. Randomizowane badanie krzyżowe zmodyfikowanej diety ketogenicznej w chorobie Alzheimera. Terapia Alz Res 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ciała ketonowe promują amyloid-β_1-40 Prześwit w modelu bariery krew-mózg człowieka in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***