Molnpirawir: doustna pigułka zmieniająca zasady leczenia COVID-19

Molnupirawir, nukleozydowy analog cytydyny, leku, który wykazał doskonałą biodostępność po podaniu doustnym i obiecujące wyniki w badaniach fazy 1 i 2, może okazać się magiczną kulą działającą jako środek przeciwwirusowy przeciwko SARS-CoV2 u ludzi. Główne zalety molnupirawiru w porównaniu z istniejącymi lekami przeciwwirusowymi do wstrzykiwań polegają na tym, że można go przyjmować doustnie, a w badaniach przedklinicznych na fretkach wykazano, że eliminuje wirusa SARS-CoV2 w ciągu 24 godzin.

Pandemia COVID-19 okazuje się być zwodnicza i nieprzewidywalna na całym świecie. Podczas gdy kraje takie jak Wielka Brytania powoli otwierają się na nowo i rozluźniają blokady ze względu na znacznie mniejszą częstość występowania, sąsiednia Francja stoi w obliczu trzeciej fali, a kraje takie jak Indie stoją obecnie w obliczu najgorszej fazy pandemii pomimo wszelkich przygotowań i budowania zdolności w przeszłości rok. Chociaż próbowano kilku interwencji terapeutycznych przeciwko COVID-19, takich jak stosowanie deksametazonu i stosowanie leków przeciwwirusowych, takich jak favipravir i remdesivir w celu zwalczania choroby, wciąż trwają poszukiwania skutecznego leczenia za pomocą 239 związków przeciwwirusowych w trakcie opracowywania celowanie w różne fazy cyklu życiowego wirusa¹. Ponadto testowane są inne sposoby zapobiegania wnikaniu wirusa do komórek poprzez zakłócanie jego wiązania z komórką gospodarza. Odbywa się to poprzez rozwój białek, które wiążą się z wirusowymi białkami kolczastymi, zapobiegając w ten sposób ich interakcji z Receptor ACE 2 na komórce gospodarza lub rozwijające się wabiki receptora ACE 2, które wiążą się z białkiem kolczastym wirusa i hamują jego wejście do gospodarza.  

Kilka innych leków zostało zaprojektowanych w celu ukierunkowania na białka wirusowe, które powstają, gdy wirus dostanie się do komórki gospodarza, przejmie maszynerię komórkową i zacznie wytwarzać własne białka, aby dalej wykorzystywać je do replikacji genomu i ostatecznie do wytwarzania większej liczby cząstek wirusa. Spośród kilku białek kluczowym celem białkowym jest białko zależne od RNA Polimery RNAe (RdRp), który kopiuje RNA. Naukowcy wykorzystali kilka analogów nukleozydów i nukleotydów, aby skłonić RdRp do włączenia ich do wirusowego RNA, co ostatecznie blokuje RdRp i zatrzymuje replikację wirusa. Zastosowano kilka takich analogów, takich jak favipiravir i triazavirin, oba pierwotnie przeznaczone do zwalczania wirusów grypy; rybawiryna, stosowana w przypadku wirusa syncytialnego układu oddechowego i zapalenia wątroby typu C; galidesiwir, do blokowania replikacji wirusów Ebola, Zika i żółtej gorączki; i remdesivir, pierwotnie stosowany przeciwko wirusowi Ebola. 

Chociaż szczepienie daje pewną nadzieję w postaci zmniejszenia nasilenia choroby po zakażeniu, nadal nie zapobiega rozprzestrzenianiu się infekcji. Ludzie mogą nadal zarażać się nawet po skutecznych szczepieniach, co jest wystarczającym powodem, aby przyspieszyć poszukiwania środków przeciwwirusowych¹, zarówno o szerokim spektrum, jak i specyficznych (tak jak my mamy arsenał antybiotyków przeciwko bakteriom). Ostatnio wspomina się o leku o nazwie Molnpiravir, nukleozydowym analogu cytydyny, który można przyjmować doustnie i wykazano, że zwalcza infekcję koronawirusem. Denison i współpracownicy poinformowali, że molnpirawir zmniejszył replikację wielu koronawirusów, w tym SARS-CoV-2, u myszy². Wykazano, że 100,000 XNUMX-krotnie zmniejsza replikację wirusa u myszy z ludzką tkanką płucną³. W przypadku fretek molnupirawir nie tylko łagodził objawy, ale także doprowadził do zerowej transmisji wirusa w ciągu 24 godzin⁴. Autorzy tego badania twierdzą, że jest to pierwsza demonstracja leku dostępnego doustnie, który szybko blokuje transmisję SARS-CoV-2. Szczególne znaczenie miało to, że leczenie molnupirawirem zapobiegało przenoszeniu wirusa na nieleczone bezpośrednie osoby z kontaktu, pomimo przedłużonej bezpośredniej bliskości źródła i zwierząt kontaktowych. Ten kompletny blok może pomóc w zapobieganiu pomyślnemu rozprzestrzenianiu się SARS-CoV2 wirus. W innych badaniach przedklinicznych na chomikach molnupirawir w skojarzeniu z favipirawirem wykazał łączną siłę zmniejszania miana wirusa, a nie leczenie samym molnupirawirem i favipirawirem.⁵.  

Randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, pierwsze badanie z udziałem ludzi, zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki molnupirawiru po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom, w sumie 130 ochotnikom, wykazało, że molnupirawir był dobrze tolerowany bez istotnej zdarzenia niepożądane^6,7. Na podstawie tych ustaleń badanie fazy 2 przeprowadzono z udziałem 202 niehospitalizowanych pacjentów i wykazało szybszy spadek liczby zakaźnych wirusów wśród osób z wczesnym COVID-19 leczone molnupirawirem. Wyniki te są obiecujące i jeśli poparte są dodatkowymi badaniami fazy 2/3⁸ które są w toku, a badania fazy 3, które zostały uruchomione, mogą mieć ważne implikacje w leczeniu i zapobieganiu przenoszeniu wirusa SARS-CoV-2, który nadal rozprzestrzenia się i ewoluuje w większości krajów na całym świecie. Jeśli molnpirawir wykaże obiecujące wyniki we wspomnianych powyżej próbach, jego produkcja w dużych ilościach będzie gwarantować zastosowanie skutecznych metod produkcji na dużą skalę. Ostatnie badania przeprowadzone przez Jamisona i współpracowników opisują dwuetapowy proces enzymatyczny wytwarzania molnupirawiru z cytydyny bez chromatografii, pierwszy etap obejmuje acylację enzymatyczną, a następnie transaminację w celu uzyskania końcowego produktu leczniczego⁹. Będzie to szczególnie przydatne podczas zwiększania skali produktu leczniczego do użytku komercyjnego w celu opracowania opłacalnego procesu umożliwiającego dostępność leków po przystępnej cenie w krajach dotkniętych chorobą, zwłaszcza w krajach rozwijających się i słabo rozwiniętych. 

***

Referencje  

1. Service R., 2021. Wezwanie do broni. Science.  12 marca 2021: tom. 371, wydanie 6534, s. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL i in. Biodostępny po podaniu doustnym środek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania hamuje SARS-CoV-2 w hodowlach ludzkich komórek nabłonka dróg oddechowych i wielu koronawirusach u myszy. Nauka tłumaczeniowa Medycyna. 29 Kwiecień 2020: Cz. 12, wydanie 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE i in. Zakażenie SARS-CoV-2 jest skutecznie leczone i zapobiegane przez EIDD-2801. Natura 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutycznie podawany analog rybonukleozydu MK-4482/EIDD-2801 blokuje transmisję SARS-CoV-2 u fretek. Nat Mikrobiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C. i wsp. 2021. Połączone leczenie Molnupiravirem i Favipiravirem skutkuje znacznym wzmocnieniem skuteczności w modelu infekcji chomika SARS-CoV2 poprzez zwiększoną częstotliwość mutacji w genomie wirusa. Wstępny nadruk. BioRxiv. Opublikowano 01 marca 2021 r. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Malarz W., Holman W., i wsp 2021. Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka u ludzi Molnupirawiru, nowego doustnego środka przeciwwirusowego o szerokim spektrum działania przeciw SARS-CoV-2. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia. Opublikowano online 19 kwietnia 2021 r. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, pierwsze badanie na ludziach, zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki EIDD-2801 po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04392219. Dostępne online pod adresem https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Dostęp 20 kwietnia 2021 r.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne fazy 2/3, mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki MK-4482 u nie hospitalizowanych dorosłych z COVID-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT04575597. Dostępne online pod adresem https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Dostęp na 05 May 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., i wsp 2021. Postęp w kierunku syntezy na dużą skalę Molnupiraviru (MK-4482, EIDD-2801) z Cytydyny. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Data publikacji: 8 kwietnia 2021 r. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***