Szeroki wachlarz potencjalnych efektów terapeutycznych Selegiline

Selegilina jest nieodwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) B¹. Neuroprzekaźniki monoaminowe, takie jak serotonina, dopaminy i noradrenalina, są pochodnymi aminokwasów². Enzym monoaminooksydaza A (MAO A) przede wszystkim utlenia (rozkłada) serotoninę i norepinefrynę w mózgu, podczas gdy monoaminooksydaza B (MAO B) utlenia przede wszystkim fenyloetyloaminę, metylohistaminę i tryptaminę³. MAO A i B rozkładają dopaminę i tyraminę³. Hamowanie MAO zwiększa ilość neuroprzekaźników monoaminowych w mózgu, zapobiegając ich rozpadowi³. Inhibitory MAO (MAOI) mogą być selektywne względem wariantu A lub B enzymu w niskich dawkach, ale mają tendencję do utraty selektywności względem konkretnego MAO w wyższych dawkach³. Ponadto MAO mogą wiązać się z MAO w sposób odwracalny lub nieodwracalny, hamując działanie enzymu⁴, przy czym ta ostatnia jest silniejsza.

Z czasem stosowanie MAOI zmniejszyło się ze względu na rozwój leków, które selektywnie działają na różne neuroprzekaźniki, ponieważ MAOI mogą powodować wzrost poziomu tyraminy ze względu na hamowanie jej rozpadu i może wystąpić kryzys nadciśnieniowy wywołany przez tyraminę⁵. Ze względu na to ryzyko, dieta pacjenta musi być ściśle monitorowana pod kątem pokarmów bogatych w tyraminę, co jest niewygodne, a wiele interakcji może wystąpić, gdy MAOI jest stosowany z innym lekiem, który wpływa na poziom neuroprzekaźników, co może być potencjalnie niebezpieczne, na przykład w przypadku bardzo wysoki poziom serotoniny lub zespół serotoninowy⁶.

Selegilina to stare odkrycie, po raz pierwszy zsyntetyzowane w 1962 r.¹. Wybiórczo celuje w MAO B w niskich dawkach, a także nie wydaje się niebezpiecznie zwiększać poziomu tyraminy, powodując nadciśnienie w przypadku jednoczesnego spożycia z pokarmami bogatymi w tyraminę; zamiast tego ogólnie obniża ciśnienie krwi¹. Co więcej, nie jest toksyczny dla wątroby i wydaje się wydłużać oczekiwaną długość życia w: Choroba Parkinsona pacjentów (chP)¹. W badaniu opóźniło zapotrzebowanie na lewodopę w chP o około 9 miesięcy w porównaniu z przeciwutleniaczem tokoferolem, prawdopodobnie ze względu na działanie leku zwiększające poziom dopaminy, obserwowane w badaniach pośmiertnych pacjentów z selegiliną z podwyższonym poziomem dopaminy¹. Dodatkowo sama selegilina zmniejsza stres oksydacyjny działając jako neuroprotektant o działaniu neurotroficznym i antyapoptotycznym¹.

Selegilina poprawia również funkcje motoryczne, funkcje pamięci i inteligencję u pacjentów z ChP⁷. U dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) selegilina zmniejszała objawy ADHD poprzez poprawę zachowania, skupienie uwagi i zdobywanie nowych informacji bez zauważenia skutków ubocznych⁸. U nastolatków z depresją obserwuje się znaczne zmniejszenie objawów depresji po przezskórnym podaniu selegiliny⁹. W przypadku stosowania w leczeniu poważnych zaburzeń depresyjnych (MDD), zamiast wywoływania seksualnych skutków ubocznych, takich jak nowoczesne leki przeciwdepresyjne zwiększające ekspozycję na serotoninę¹⁰, selegilina miała pozytywny wpływ, zwiększając wyniki w większości testów funkcji seksualnych¹¹ prawdopodobnie ze względu na jego działanie dopaminergiczne.

Inhibitory MAO-B, takie jak selegilina i rasagilina, spowalniają postęp chorób neurodegeneracyjnych¹i oba mają podobną skuteczność w leczeniu PD¹². Jednak w modelu mysim selegilina wywierała działanie przeciwdepresyjne w przeciwieństwie do rasagiliny, nawet gdy oba leki były dopasowane pod względem dawki pod kątem hamowania MAO¹³, co sugeruje, że selegilina przynosi nawet korzyści niezwiązane z hamowaniem MAO. Selegilina zwiększyła również plastyczność synaptyczną w przyśrodkowej korze przedczołowej myszy z naśladownictwem PD¹³, potencjalnie ze względu na obserwowany pozytywny wpływ leku na czynniki neurotroficzne, takie jak czynnik wzrostu nerwów, czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego i czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego¹⁴. Wreszcie, selegilinę można odróżnić jako unikalny MAOI ze względu na jej interesujące metabolity, które obejmują l-amfetaminę i l-metamfetaminę¹⁵, co może przyczynić się do wyjątkowych efektów selegiliny. Pomimo tych metabolitów sugerowano stosowanie w leczeniu nadużywania środków psychostymulujących i rzucania palenia, ponieważ uważa się, że selegilina ma niski potencjał uzależniający w warunkach klinicznych¹⁵.

***

Referencje:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P. i Szökő, É. (2020). Selegiline: cząsteczka o innowacyjnym potencjale. Dziennik transmisji neuronowej (Wiedeń, Austria: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamina. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inhibitory oksydazy monoaminowej (MAOI) [Aktualizacja 2020 sierpnia 22 r.]. W: StatPearls [Internet]. Wyspa Skarbów (FL): Wydawnictwo StatPearls; 2021 styczeń-. Dostępne od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfera MV. Inhibitory monoaminooksydazy: odwracalne i nieodwracalne. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Dostępne online pod adresem https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS i Yeragani, VK (2009). Kryzys nadciśnieniowy i ser. Indyjskie czasopismo psychiatryczne, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibitor monoaminooksydazy. Dostępne online pod adresem https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Wpływ selegiliny na funkcje poznawcze w chorobie Parkinsona. J Assoc Lekarze Indie. 1999 sierpień;47(8):784-6. PMID: 10778622. Dostępne online pod adresem https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Kontrolowane placebo badanie oceniające działanie selegiliny u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 sierpień;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A. i Emslie, G. (2014). Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie systemu transdermalnego selegiliny u nastolatków z depresją. Czasopismo psychofarmakologii dzieci i młodzieży, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. i Straw-Wilson, K. (2016). Dysfunkcja seksualna w selektywnych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i potencjalne rozwiązania: przegląd literatury narracyjnej. Klinika zdrowia psychicznego, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Objawy dysfunkcji seksualnych u pacjentów leczonych z powodu dużej depresji: metaanaliza porównująca system transdermalny selegiliny i placebo przy użyciu skali ocenianej przez pacjentów. J Clin Psychiatria. 2007 grudzień;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J. i Giladi, N. (2016). Porównanie terapii selegiliną i rasagiliną w chorobie Parkinsona: badanie z życia wzięte. Neurofarmakologia kliniczna, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J i Muraoka S. 2019. Selegilina odzyskuje plastyczność synaptyczną w przyśrodkowej korze przedczołowej i poprawia odpowiednie zachowanie przypominające depresję w mysim modelu choroby Parkinsona. Przód. Zachowuj. Neurosci., 02 sierpnia 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilina i desmetyloselegilina stymulują syntezę NGF, BDNF i GDNF w hodowanych astrocytach myszy. Biochem Biophys Res Commun. 2000 29 grudnia;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaal, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH i Schindler, CW (2006). Porównanie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, utrzymywanych przez D-amfetaminę, L-deprenyl (selegilinę) i D-deprenyl w schemacie drugiego rzędu u małp wiewiórek. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***