Potencjalne zastosowanie nowych leków ukierunkowanych na GABA w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu

Korzystanie z GABA_B (GABA typu B), ADX71441, w badaniach przedklinicznych spowodował znaczne zmniejszenie spożycia alkoholu. Lek silnie obniżył motywację do picia i poszukiwania alkoholu.

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym¹. GABA jest jednym z neuroprzekaźników, którego sygnalizację ma wpływ alkohol² i jest to ważne dla manifestacji fizjologicznych efektów alkoholu. Niedawne badanie nowej GABA_B (GABA typ B) receptor allosteryczny pozytywny modulator (cząsteczka, która wiąże się z obszarem na receptorze poza miejscem aktywnym, aby zwiększyć zdolność cząsteczek do wiązania się z receptorem, a tym samym zwiększając aktywację receptora) wykazuje obiecujące korzyści w leczeniu alkohol używać zaburzenia¹.

GABA typ A (GABA_A) receptor jest również zaangażowany w wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), ponieważ etanol zwiększa działanie GABA na GABA_A receptory³. Potwierdza to odkrycie, że benzodiazepina, flumazenil, która jest negatywnym modulatorem allosterycznym GABA_A receptor (cząsteczka, która wiąże się z obszarem na receptorze poza miejscem aktywnym, zmniejszając zdolność cząsteczek do wiązania się z receptorem, a tym samym zmniejszając aktywację receptora), odwraca odurzające działanie etanolu³. Ponadto flumazenil usuwa również nasilenie agresji i senności odczuwane przez alkohol³ pokazując, że GABA_A receptor jest również silnie zaangażowany w fizjologiczne skutki alkoholu i jest skutecznym celem blokowania zmian behawioralnych wywołanych przez etanol.

Rola GABA_B zbadano również receptor w spożywaniu alkoholu, a GABA_B baklofen, agonista receptora, został zatwierdzony do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w: Francja¹. GABA_B agoniści receptora wywołują działanie przeciwdrgawkowe i przeciwlękowe, a baklofen stosuje się w leczeniu spastyczności¹. Baklofen zmniejsza motywację gryzoni do samodzielnego podawania leków uzależniających, prawdopodobnie ze względu na obserwowany efekt zmniejszenia uwalniania dopaminy indukowanego przez morfinę, kokainę i nikotynę w jądrze półleżącym¹ gdzie uwalnianie dopaminy powoduje wzmocnienie zachowań uzależniających⁴. Jednak pomimo GABA_B zdolność agonisty baklofenu do pomocy w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu¹baklofen ma różne skutki uboczne, takie jak uspokojenie polekowe i rozwój tolerancji, co sugeruje, że GABA_B pozytywne allosteryczne modulatory receptora (PAM) mogą wymagać prób w poszukiwaniu leku o lepszym indeksie terapeutycznym¹.

Powieść GABA_B PAM, ADX71441, w badaniach na gryzoniach powodował znaczne zmniejszenie spożycia alkoholu (do 65% przy najwyższej dawce 200 mg/kg)¹. Lek silnie obniżył motywację do picia i poszukiwania alkoholu¹, co sugeruje hamowanie wywołanej alkoholem odpowiedzi dopaminy, a tym samym zmniejszenie uzależnienia. ADX71441 spowodował również znaczne zmniejszenie poszukiwania alkoholu spowodowanego przez środowiska sprzyjające alkoholizmowi i narażenie na stres, sugerując zastosowanie terapeutyczne w zapobieganiu nawrotom zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, ponieważ u ponad 50% pacjentów nawrót choroby nastąpił w ciągu zaledwie 3 miesięcy¹. Badania przedkliniczne sugerują wyższość GABA_B PAM pod względem skuteczności wobec skutków ubocznych. Gwarantuje to dalsze badania i testy w celu opracowania nowych leków na zaburzenia związane z używaniem alkoholu¹ , zmniejszając tym samym nadużywanie alkoholu, które stanowi ogromne obciążenie dla zdrowia i dobrobytu ekonomicznego na całym świecie.

***

Referencje:  

1. Eric Augier, Ostatnie postępy w potencjale pozytywnych allosterycznych modulatorów GABA_B Receptor do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, Alkohol i alkoholizm, tom 56, wydanie 2, marzec 2021, strony 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neuroprzekaźniki w alkoholizmie: przegląd badań neurobiologicznych i genetycznych. Indyjskie czasopismo genetyki ludzkiej, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Rola receptorów GABAA w pośredniczeniu w działaniu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy. Dziennik psychiatrii i neurobiologia : Jap., 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Jądro półleżące. Dostępne na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***