Białka wirusowe podawane są jako antygen w postaci szczepionki, a układ odpornościowy organizmu wytwarza przeciwciała przeciwko danemu antygenowi, zapewniając w ten sposób ochronę przed przyszłą infekcją. Co ciekawe, po raz pierwszy w historii ludzkości odpowiedni mRNA podawany jest w postaci szczepionki wykorzystującej maszynerię komórkową do ekspresji/translacji antygenu/białka. To skutecznie zamienia komórki organizmu w fabrykę produkującą antygen, który z kolei dostarcza substancji aktywnej immunitet poprzez wytwarzanie przeciwciał. W badaniach klinicznych na ludziach stwierdzono, że szczepionki mRNA są bezpieczne i skuteczne. A teraz Covid-19 mRNA szczepionka BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) jest podawana ludziom zgodnie z protokołem. Jako pierwsza należycie zatwierdzona szczepionka mRNA, jest to kamień milowy w nauce, który zapoczątkował nową erę lekarstwo i dostarczanie leków. Wkrótce może to spowodować zastosowanie mRNA technologii leczenia nowotworów, asortymentu szczepionek na inne choroby, a co za tym idzie, być może w przyszłości zmienią praktykę lekarską i w ogóle ukształtują przemysł farmaceutyczny.
Jeśli białko jest potrzebne w komórce do leczenia stanu chorobowego lub do działania jako antygen do rozwoju czynnej odporności, to białko musi być bezpiecznie dostarczone do komórki w nienaruszonej postaci. To wciąż jest trudne zadanie. Czy białko może być ekspresjonowane bezpośrednio do komórki poprzez wstrzyknięcie odpowiedniego kwasu nukleinowego (DNA lub RNA), który następnie wykorzystuje maszynerię komórkową do ekspresji?
Grupa badaczy wpadła na pomysł leku kodowanego przez kwas nukleinowy i w 1990 roku po raz pierwszy wykazała, że bezpośrednie wstrzyknięcie mRNA do mięśni myszy doprowadziło do ekspresji kodowanego białka w komórkach mięśniowych(1). To otworzyło możliwość stosowania terapii genowych, a także szczepionek opartych na genach. Ten rozwój został uznany za przełomową technologię, względem której będą mierzone przyszłe technologie szczepionkowe (2).
Proces myślowy szybko zmienił się z „opartego na genach” na „oparty na genach”.mRNAoparty na transferze informacji, ponieważ mRNA oferuje kilka korzyści w porównaniu z transferem informacji DNA ponieważ mRNA nie integruje się z genomem (stąd brak szkodliwej integracji genomowej) ani nie replikuje. Zawiera tylko pierwiastki bezpośrednio potrzebne do ekspresji białka. Rekombinacja między jednoniciowym RNA jest rzadka. Co więcej, w ciągu kilku dni rozpada się w komórkach. Te cechy sprawiają, że mRNA jest bardziej odpowiednie jako bezpieczna i przejściowa cząsteczka przenosząca informacje, działająca jako wektor w opracowywaniu szczepionki opartej na genach (3). Wraz z postępem technologicznym, w szczególności związanym z syntezą zmodyfikowanych mRNA z właściwymi kodami, które można by dostarczyć do komórek w celu ekspresji białek, zakres został poszerzony z Szczepionki do leków terapeutycznych. Zastosowanie mRNA zaczęło zwracać uwagę jako klasa leków o potencjalnym zastosowaniu w obszarach immunoterapii raka, szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym, indukcji pluripotencjalnych komórek macierzystych na bazie mRNA, wspomaganego mRNA dostarczania nukleaz projektowanych do inżynierii genomu itp. (4).
Pojawienie się szczepionki na bazie mRNA a terapeutyki zostały dodatkowo uzupełnione wynikami badań przedklinicznych. Stwierdzono, że szczepionki te wywołują silną odpowiedź immunologiczną przeciwko celom chorób zakaźnych w modelach zwierzęcych wirusa grypy, wirusa Zika, wirusa wścieklizny i innych. Obiecujące wyniki uzyskano również dzięki zastosowaniu mRNA w badaniach klinicznych raka (5). Zdając sobie sprawę z komercyjnego potencjału tej technologii, branże poczyniły ogromne inwestycje w badania i rozwój w szczepionki i leki oparte na mRNA. Na przykład, do 2018 r. Moderna Inc. mogła już zainwestować ponad miliard dolarów, wciąż jeszcze lat od wprowadzenia jakiegokolwiek produktu na rynek (6). Pomimo wspólnych wysiłków na rzecz zastosowania mRNA jako modalności terapeutycznej w szczepionkach przeciw chorobom zakaźnym, immunoterapii raka, leczeniu chorób genetycznych i terapiach zastępczych białek, zastosowanie technologii mRNA zostało ograniczone ze względu na jej niestabilność i podatność na degradację przez nukleazy. Modyfikacja chemiczna mRNA trochę pomogła, ale dostarczanie wewnątrzkomórkowe nadal stanowiło przeszkodę, chociaż nanocząsteczki oparte na lipidach są wykorzystywane do dostarczania mRNA (7).
Prawdziwy impuls do postępu technologii mRNA w terapii nadszedł dzięki uprzejmości niefortunnej sytuacji przedstawionej przez świat COVID-19 pandemia. Opracowanie bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 stało się najwyższym priorytetem dla wszystkich. Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie kliniczne na dużą skalę w celu ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki mRNA COVID-19 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Badanie rozpoczęło się 10 stycznia 2020 r. Po około jedenastu miesiącach rygorystycznej pracy dane z badania klinicznego dowiodły, że COVID-19 można zapobiegać poprzez szczepienie BNT162b2. Dostarczyło to dowodu koncepcji, że szczepionka oparta na mRNA może zapewnić ochronę przed infekcjami. Bezprecedensowe wyzwanie rzucone przez pandemię pomogło udowodnić, że szczepionkę opartą na mRNA można opracować w szybkim tempie, jeśli dostępne są wystarczające zasoby (8). Szczepionka mRNA firmy Moderna otrzymała również zezwolenie na zastosowanie awaryjne wydane przez FDA w zeszłym miesiącu.
Zarówno COVID-19 szczepionki mRNA tj. BNT162b2 firmy Pfizer/BioNTech i Moderna's mRNA-1273 są obecnie wykorzystywane do szczepienia ludzi zgodnie z krajowymi protokołami dotyczącymi podawania szczepionki (9).
Sukces dwojga COVID-19 Szczepionki mRNA (BNT162b2 firmy Pfizer/BioNTech i mRNA-1273 firmy Moderna) w badaniach klinicznych, a następnie ich dopuszczenie do użytku jest kamieniem milowym w nauce i medycynie. Okazało się to niesprawdzoną dotąd technologią medyczną o wysokim potencjale, którą społeczność naukowa i przemysł farmaceutyczny stosują od prawie trzech dekad (10).
Nowy entuzjazm po tym sukcesie z pewnością nabierze energii po tym, jak terapie pandemiczne i mRNA okażą się dalej destrukcyjną technologią, która zapoczątkuje nową erę w medycynie i nauce o dostarczaniu leków.
***
Referencje
- Wolff, JA i wsp., 1990. Bezpośredni transfer genu do mięśnia myszy in vivo. Nauka 247, 1465-1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918
- Kaslow DC. Potencjalnie przełomowa technologia w opracowywaniu szczepionek: szczepionki oparte na genach i ich zastosowanie w chorobach zakaźnych. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007
- Schlake, T., Thess A., et al., 2012. Opracowywanie technologii szczepionek mRNA. Biologia RNA. 2012 listopada 1; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269
- Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. Terapeutyki oparte na mRNA — opracowanie nowej klasy leków. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
- Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. i wsp., 2018. Szczepionki mRNA — nowa era w wakcynologii. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
- Cross R., 2018. Czy mRNA może zakłócić przemysł farmaceutyczny? Opublikowano 3 września 2018 r. Wiadomości chemiczne i inżynieryjne, tom 96, wydanie 35. Dostępne online na https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Dostęp 27 grudnia 2020 r.
- Wadhwa A., Aljabbari A. i wsp., 2020. Szanse i wyzwania w dostarczaniu szczepionek opartych na mRNA. Opublikowano: 28 stycznia 2020 r. Farmaceutyka 2020, 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102
- Polack F., Thomas S. i wsp., 2020. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA Covid-19. New England Journal of Medicine. Opublikowano 10 grudnia 2020 r. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
- Public Health England, 2020. Wytyczne – Protokół krajowy dotyczący szczepionki mRNA COVID-19 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Opublikowano 18 grudnia 2020 r. Ostatnia aktualizacja 22 grudnia 2020 r. Dostępne online pod adresem https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Dostęp 28 grudnia 2020 r.
- Servick K., 2020. Kolejne wyzwanie mRNA: Czy zadziała jako lek? Nauka. Opublikowano 18 grudnia 2020: Cz. 370, wydanie 6523, s. 1388-1389. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Dostępne online pod adresem https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info
***
