MM3122: Główny kandydat na nowy lek przeciwwirusowy przeciwko COVID-19

TMPRSS2 jest ważnym celem leków do opracowywania leków przeciwwirusowych przeciwko COVID-19. MM3122 to wiodący kandydat, który wykazał obiecujące wyniki in vitro i na modelach zwierzęcych.  

Trwa polowanie na odkrycie powieści środek przeciwwirusowy leki przeciwko Covid-19 – chorobie, która w ciągu ostatnich 2 lat spowodowała spustoszenie i doprowadziła do upadku gospodarek kilku krajów na świecie. Receptor ACE2 i transbłonowe proteazy serynowe typu 2 (TMPRSS2) stanowią doskonałe cele w odkrywaniu leków, ponieważ ułatwiają wnikanie wirusa do komórek nabłonka płuc¹. Domena wiążąca receptor (RBD) SARS CoV-2 wirusy przyłączają się do receptora ACE2, a białko TMPRSS2 pomaga rozszczepiać białko wypustek (S) wirusa, inicjując w ten sposób wnikanie wirusa, a także pomaga uciec z układu odpornościowego². Ten artykuł przeglądowy skupi się na roli i ekspresji TMPRSS2 w populacji ludzkiej oraz dlaczego przedstawia się jako atrakcyjny cel terapeutyczny do opracowywania inhibitorów i rozwoju MM3122³, Powieść lek który działa jako inhibitor TMPRSS2. 

TMPRSS2 należy do rodziny proteaz serynowych i odpowiada za szereg procesów patologicznych i fizjologicznych zachodzących w organizmie człowieka. TMPRSS2 rozszczepia i aktywuje białko kolce SARS-CoV-2 podczas fuzji błon, zwiększając w ten sposób wnikanie wirusa do komórek gospodarza. Badania powiązały różnice genetyczne, różnice płciowe i wzorce ekspresji TMPRSS2 z podatnością i nasileniem COVID-19 choroba. Wykazano, że aktywność TMPRSS2 była wyższa w populacji włoskiej niż jej odpowiedniki w Azji Wschodniej i Europie, co doprowadziło do wyższego stopnia śmiertelności i nasilenia choroby COVID-19 we Włoszech⁴. Ponadto ekspresja TMPRSS2 wzrasta wraz z wiekiem, co sprawia, że ​​osoby starsze są bardziej podatne na COVID-19⁵. Inne badanie wykazało, że wyższy poziom testosteronu jest powiązany ze zwiększoną ekspresją TMPRSS2¹, co sprawia, że ​​populacja mężczyzn jest bardziej podatna na COVID-19 w porównaniu z kobietami w podeszłym wieku. Wyższa ekspresja TMPRSS2 ma związek z rozwojem raka prostaty u mężczyzn⁶. 

Rozwój MM3122 opierał się na racjonalnych podstawach strukturalnych lek projekt. Należy on do klasy związków znanych jako ketobenzotiazole, które różnią się strukturalnie i wykazują lepszą aktywność w porównaniu z istniejącymi znanymi inhibitorami, takimi jak Camostat i Nafamostat. MM3122 miał układ scalony₅₀ (połowa maksymalnego stężenia hamującego) 340 pM (pikomolarny) wobec rekombinowanego białka TMPRSS2 oraz EC₅₀ 74 nM w hamowaniu efektów cytopatycznych indukowanych przez wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Calu-3³. W oparciu o badania na myszach, MM3122 wykazuje doskonałą stabilność metaboliczną i bezpieczeństwo oraz ma okres półtrwania wynoszący 8.6 godz. w osoczu i 7.5 godz. w tkance płucnej. Te cechy, wraz z jego skutecznością in vitro, sprawiają, że MM3122 jest odpowiednim kandydatem do dalszych działań in vivo oceny, prowadząc w ten sposób do obiecującego leku do leczenia COVID-19. 

***

Referencje:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M i in. 2021. Genetyczna podatność na COVID-19: systematyczny przegląd aktualnych dowodów. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C i in. 2020. Mechanizmy wejścia do komórek SARS-CoV-2. Materiały Narodowej Akademii Nauk maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. i wsp 2021. Nowa klasa inhibitorów TMPRSS2 silnie blokuje wnikanie wirusa SARS-CoV-2 i MERS-CoV oraz chroni ludzkie komórki nabłonkowe płuc. PNAS 26 października 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rola wariantów genetycznych i ekspresji genów w podatności i dotkliwości COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Słońce J, Zhao J et al. 2021. Różnice wieku i płci w ekspresji ACE2 i TMPRSS2 w komórkach nabłonka jamy ustnej. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Przegląd ekspresji, ról patologicznych i hamowania TMPRSS2, proteazy serynowej odpowiedzialnej za aktywację białka spike SARS-CoV-2”, Scientifica, tom . 2021, artykuł nr 2706789, 9 stron, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***