Naukowcy z sukcesem wyleczyli dziedziczny ubytek słuchu u myszy za pomocą małej cząsteczki leku, który rozbudził nadzieje na nowe zabiegi na głuchotę
Ubytek słuchu lub głuchota u ponad 50% ludzi jest spowodowana dziedziczeniem genetycznym. Jest to najczęstsza wada wrodzona, która może wystąpić u nienarodzonych dzieci. Odpowiedzialne są za to dziedziczne uwarunkowania genetyczne wrodzony utratę słuchu i przyczyniają się do ponad 50% przypadków głuchoty u noworodków i niemowląt. Taki ubytek słuchu dotyka członków rodziny, ponieważ dana osoba może odziedziczyć zmutowany słuch gen lub geny lub niepożądany gen powodujący tę utratę. Dziedziczny ubytek słuchu obecny od urodzenia towarzyszy także innym zdrowie problemy takie jak problem ze wzrokiem i równowagą w co najmniej 30 procentach przypadków. Nawet jeśli potomstwo nie wykazuje wady słuchu, może odziedziczyć mutację genu. Oznacza to, że osoba jest nosicielem. Nosiciel niepożądanej mutacji genu może przekazać ją przyszłemu potomstwu, które może wówczas doświadczyć utraty słuchu. Ta głuchota jest w dużej mierze nieuleczalna.
W badaniu opublikowanym w Komórka, naukowcy z University of Iowa i National Institute on Deafness and Other Communication Disorders odkryli po raz pierwszy małocząsteczkowy lek, który może zachować słuch u myszy cierpiących na dziedziczną postępującą ludzką głuchotę. Naukowcom udało się częściowo przywrócić słuch przy niewielkich częstotliwościach dźwięku, a także uratować kilka „czuciowych komórek rzęsatych” w uchu wewnętrznym. Badanie to nie tylko rzuciło światło na dokładny mechanizm molekularny, który podkreśla ten szczególny rodzaj głuchoty genetycznej (zwanej DFNA27), ale także proponuje potencjalną terapię farmakologiczną.
Badanie rozpoczęło się, gdy dziesięć lat temu naukowcy próbowali przeanalizować podłoże genetyczne tej dziedzicznej formy głuchoty. Przyjrzeli się informacji genetycznej członków rodziny (określanej jako LMG2). W tej rodzinie dominowała głuchota, tj. nosili dominujący gen głuchoty, a każde potomstwo musiało odziedziczyć tylko jedną replikę wadliwego genu od matki lub ojca, aby mieć ten typ głuchoty. W swoich badaniach, które trwały prawie dekadę, naukowcy zlokalizowali mutację, która spowodowała głuchotę, w „regionie” zwanym DFNA27. Region ten obejmował około tuzina genów, których zmiana mogła prowadzić do utraty słuchu, dlatego dokładna lokalizacja mutacji nadal nie została wskazana. Późniejszy zestaw badań pomógł wskazać myszy Restgene (czynnik wyciszający transkrypcję RE1), a naukowcy odkryli, że gen myszy Rest jest regulowany przez niezwykły proces w komórkach czuciowych ucha, co jest niezwykle istotne dla funkcji słuchu ssaka. Następnie naukowcy zaczęli badać region DFNA27, ponieważ okazało się, że ludzki gen Rest znajduje się tylko w tym obszarze. Po lepszym zrozumieniu lokalizacji i funkcji Restgene przeprowadzono dalszą analizę, aby zobaczyć, co może modulować ten gen i pomóc w poprawie głuchoty.
Następnie zmanipulowano Restgen, aby stworzyć model głuchoty, na którym można przeprowadzać eksperymenty. Zaobserwowano, że komórki rzęsate czuciowe zostały zniszczone w uchu wewnętrznym myszy, powodując ich głuchotę. Podobne mutacje znaleziono również w rodzinie LMG2. Kiedy manipulacja została odwrócona, białko REST wyłączało się, a wiele genów zostało włączonych, co prowadziło do ożywienia czuciowych komórek rzęsatych i pomogło myszom lepiej słuchać. Dlatego kluczem jest białko REST kodowane przez gen Rest. Białko to normalnie tłumi geny metodą zwaną „deacetylacją histonów”. Badacze zastosowali małą cząsteczkę leku, która może „działać jak przełącznik” i blokować proces deacetylacji histonów, a tym samym wyłączać białko REST. Wyłączenie genu Rest umożliwiło następnie zbudowanie nowych komórek rzęsatych, które ostatecznie częściowo przywróciły słuch u myszy.
Jest to ważne i istotne badanie w analizie wewnętrznych mechanizmów definiujących dziedziczny typ głuchoty. Chociaż badanie to przeprowadzono na myszach, odkryte tutaj strategie można zastosować człowiek testowanie. Jest to dobry punkt wyjścia do przeprowadzenia dodatkowych badań opartych na małych cząsteczkach leki można wykazać, że jest skuteczny w leczeniu głuchoty DFNA27. Badanie to można również potencjalnie rozszerzyć na inne rodzaje postępującego ubytku słuchu spowodowanego dziedziczeniem geny. Badania genetyczne dostarczają więcej informacji pozwalających odkryć nowe ścieżki projektowania potencjalnych metod leczenia ubytku słuchu u ludzi. W przyszłości można będzie zastosować więcej małych cząsteczek w leczeniu dziedzicznej głuchoty.
***
Źródło (s)
Nakano Y i wsp. 2018. Wady w regulacji REST zależnej od alternatywnego splicingu powodują głuchotę. Komórka.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
