LZTFL1: gen wysokiego ryzyka COVID-19 wspólny dla zidentyfikowanych w Azji Południowej

Ekspresja LZTFL1 powoduje wysoki poziom TMPRSS2 poprzez hamowanie EMT (przejścia mezenchymalnego nabłonka), reakcji rozwojowej zaangażowanej w gojenie się ran i powrót do zdrowia choroba. Podobnie jak TMPRSS2, LZTFL1 reprezentuje potencjał lek cel, który można wykorzystać do opracowania nowych leków przeciwko nim COVID-19. 

COVID-19 choroba spowodował spustoszenie wśród milionów ludzi na całym świecie, powodując miliony zgonów na całym świecie i powodując miażdżące zatrzymanie gospodarek większości krajów. Badania badawcze prowadzone w ciągu ostatnich 2 lat doprowadziły do ​​znacznego postępu w zrozumieniu tej choroby, co doprowadziło do identyfikacji celów leku w celu opracowania leku na tę chorobę. COVID-19 oraz opracowanie skutecznych szczepionek zapobiegających dalszemu rozprzestrzenianiu się choroby. Jednak nadal nie jesteśmy w stanie w pełni zrozumieć choroby wywoływanej przez SARS-CoV-2, a dalsze badania są konieczne i trwają, aby lepiej zrozumieć naszą wiedzę na temat Covid-19. 

W artykule badawczym opublikowanym wczoraj w Nature Genetics badacze zidentyfikowali gen LZTFL1 (czynnik transkrypcyjny zamka leucynowego typu 1), który może mieć związek z wywoływaniem ciężkich COVID-19 choroba u osób pochodzenia południowoazjatyckiego. Było to możliwe dzięki przeprowadzeniu GWAS (badań asocjacyjnych całego genomu) z wykorzystaniem zarówno eksperymentów obliczeniowych, jak i eksperymentów laboratoryjnych na mokro i zidentyfikowaniu regionu ludzkiego chromosomu 3p21.31 jako mającego najsilniejsze powiązanie i nadającego podatność na zakażenie Covid-19¹. Zmienność genetyczna genów obecnych w locus 3p21.31 stanowi dwukrotne zwiększenie ryzyka niewydolności oddechowej wywołanej przez COVID-19². Ponadto zmiany genetyczne w genach w tym locus chromosomów są przenoszone przez ponad 60% osób o pochodzeniu południowoazjatyckim (SAS), w porównaniu do 15% grup pochodzenia europejskiego (EUR). Może to być jeden z powodów wyjaśniających utrzymującą się wysoką podatność na zakażenia i wyższą śmiertelność w tej populacji w krajach takich jak Wielka Brytania^3,4. 

LZTFL1 jest jednym takim genem związanym z locus 3p21.31, a jego nienormalnie wysoka ekspresja spowodowana interakcją wzmacniacza rs1773054 z promotorem LZTFL1 ma poważne implikacje w chorobie COVID-19, czyniąc osoby wysoce podatnymi i powodując chorobę o wysokim nasileniu. Zwiększona ekspresja LZTF1 hamuje EMT (przejście nabłonka mezenchymalnego)⁵, szlak rozwojowy, który jest aktywowany przez odpowiedź wirusową i odgrywa ważną rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i wychodzeniu z infekcji. Zmniejszona ekspresja LZTFL1 promuje EMT⁶ powodując proliferację komórek nabłonkowych w celu naprawy uszkodzonych tkanek, tym samym przezwyciężając chorobę. W kontekście infekcji wirusowej SARS-CoV-2, EMT prowadzi również do deregulacji receptora ACE2 i TMPRSS2 (proteazy błony serynowej typu 2), która hamuje wnikanie wirusa do komórek nabłonka płuc. Odwrotnie, hamowanie EMT spowodowane zwiększonymi poziomami LZTFL1 prowadzi do podwyższonych poziomów ACE2 i TMPRSS2, tym samym promując wejście wirusa i powodując ciężką chorobę COVID-19. Konieczne są dalsze badania, aby uzyskać więcej informacji na temat roli i interakcji szlaku EMT z LZTFL1 w kontekście wywoływania choroby płuc. 

Niedawno omawialiśmy znaczenie TMPRSS2 jako potencjalnego celu dla leków i rozwój MM3122, nowego kandydata na lek do leczenia COVID-19⁷. Wyższa ekspresja LZTFL1 powoduje również wysokie poziomy TMPRSS2, poprzez hamowanie EMT⁸. W podobny sposób do TMPRSS2, LZTFL1 reprezentuje również potencjalny cel leków, który można wykorzystać do opracowania nowych leków przeciwko COVID-19.  

*** 

Referencje: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identyfikacja LZTFL1 jako kandydującego genu efektorowego w locus ryzyka COVID-19. Nata Geneta (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. i in. Badanie asocjacyjne całego genomu ciężkiego COVID-19 z niewydolnością oddechową. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. V. Nafilyan, N. Islam, R. Mathur i in. Różnice etniczne w śmiertelności związanej z COVID-19 podczas pierwszych dwóch fal pandemii koronawirusa: ogólnokrajowe badanie kohortowe 29 milionów dorosłych w Anglii. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW i in. Korekta: COVID-19 w intensywnej terapii: epidemiologia pierwszej fali epidemii w Anglii, Walii i Irlandii Północnej. Intensywna Terapia Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. i Weinberg, RA Podstawy przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego. J. Clin. Inwestować. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. i in. LZTFL1 hamuje powstawanie nowotworów płuc poprzez utrzymywanie różnicowania komórek nabłonka płuc. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Główny kandydat na nowy lek przeciwwirusowy na COVID-19. Naukowy europejski. Opublikowano 1 listopada 2021 r. Dostępne online pod adresem http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. i in. Supresyjne funkcje nowotworowe suwaka leucynowego, takiego jak czynnik transkrypcyjny 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***