Naukowcy zbudowali dużą wirtualną bibliotekę dokującą, która pomogłaby w szybkim odkrywaniu nowych leków i środków terapeutycznych
Potencjalnym sposobem opracowywania nowych leków i leków na choroby jest „przesiewanie” dużej liczby cząsteczek terapeutycznych i generowanie „tropów”. Odkrycie narkotyków to długi i pełen wyzwań proces. Aby przyspieszyć proces odkrywania nowego leku, firmy farmaceutyczne na ogół wykorzystują podstawowe struktury (tzw. rusztowania) znanych już cząsteczek podobnych do leków, ponieważ badanie nowej cząsteczki jest żmudne i kosztowne.
Podejście do odkrywania leków oparte na strukturze
Modelowanie obliczeniowe, a następnie faktyczny lub krzem dokowanie związków chemicznych do docelowego białka jest obiecującą alternatywną metodą przyspieszenia podawania leku odkrycie i obniżyć koszty laboratorium. Dokowanie molekularne jest obecnie integralną częścią struktur wspomaganych komputerowo projektowanie leków. Dostępnych jest wiele programów, takich jak AutoDock i DOCK, które mogą autonomicznie wykonywać operacje dokowania w systemach komputerowych o wysokiej konfiguracji. Struktura makromolekularna 3-D docelowego receptora jest pobierana z metody eksperymentalnej, takiej jak krystalografia rentgenowska lub poprzez krzem modelowanie homologii. ZINC jest ogólnodostępną bazą danych o otwartym kodzie źródłowym zawierającą 230 milionów dostępnych na rynku związków w formacie 3D do pobrania, które można wykorzystać do dokowania molekularnego i wirtualnych badań przesiewowych. Ta analiza obejmuje ich obliczone energie wiązania i ich konformacje 3D. Interakcja między związkiem a docelowym białkiem może dostarczyć informacji o właściwościach farmakologicznych tej cząsteczki. Modelowanie obliczeniowe i dokowanie dają możliwość sprawdzenia dużej liczby molekuł przed przejściem do mokrego laboratorium, zmniejszając zasoby, ponieważ wymagana jest tylko jednorazowa infrastruktura obliczeniowa.
Budowanie i wykorzystywanie dużej biblioteki do dokowania in silico
W nowym badaniu opublikowanym w Natura, naukowcy przeanalizowali oparte na strukturze wirtualne dokowanie biblioteki zawierającej oszałamiającą liczbę 170 milionów cząsteczek. Ta biblioteka opiera się na poprzednim badaniu, w którym wykorzystano metodę dokowania opartą na wirtualnej strukturze, aby zrozumieć wpływ leku przeciwpsychotycznego i dokowania LSD do odpowiednich receptorów. Badanie to pomogło w pomyślnym zaprojektowaniu środka przeciwbólowego, który może selektywnie wiązać środek przeciwbólowy bez skutków ubocznych morfiny.
Wiadomo, że istnieją miliony różnych cząsteczek podobnych do leków, ale są one niedostępne z powodu ograniczeń związanych z budowaniem bibliotek molekularnych. Wirtualna technika dokowania może wyświetlać fałszywe alarmy zwane „wabikami”, które mogą być dobrze zadokowane w krzem ale nie byłyby w stanie osiągnąć podobnych wyników w badaniach laboratoryjnych i mogą być biologicznie nieaktywne. Aby przezwyciężyć ten scenariusz, badacze skupili się na cząsteczkach, które pochodziły z dobrze scharakteryzowanych i poznanych 130 reakcji chemicznych, wykorzystując 70,000 10.7 różnych chemicznych elementów budulcowych. Biblioteka jest bardzo zróżnicowana, ponieważ reprezentuje XNUMX miliona rusztowań, które nie były częścią żadnej innej biblioteki. Związki te symulowano na komputerze, co przyczyniło się do wzrostu biblioteki i ograniczyło obecność wabików.
Badacze przeprowadzili eksperymenty z dokowaniem z wykorzystaniem rentgenowskich struktur krystalicznych dwóch receptorów, najpierw receptora dopaminowego D4 – ważnego białka z rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, które realizuje działanie dopaminy – mózgowego przekaźnika chemicznego. Uważa się, że receptor D4 odgrywa kluczową rolę w poznaniu i innych funkcjach mózgu, na które wpływa choroba psychiczna. Po drugie, przeprowadzili dokowanie enzymu AmpC, który jest główną przyczyną oporności niektórych antybiotyków i jest trudny do zablokowania. 549 najlepszych cząsteczek z dokowania receptora D4 i 44 najlepszych cząsteczek z enzymu AmpC zostało skróconych, zsyntetyzowanych i przetestowanych w laboratorium. Wyniki wskazują, że kilka cząsteczek silnie i specyficznie wiąże się z receptorem D4 (ale nie z receptorami D2 i D3, które są blisko spokrewnione z D4). Jedna cząsteczka, silnie wiążąca enzym AmpC, była do tej pory nieznana. Wyniki dokowania wskazywały na wyniki testów w teście biologicznym.
Biblioteka użyta w bieżącym badaniu jest duża i zróżnicowana, a zatem wyniki były solidne i jasne, potwierdzając, że wirtualne dokowanie z dużymi bibliotekami może lepiej przewidywać, a tym samym przewyższać wiele badań z użyciem mniejszych bibliotek. Związki użyte w tym badaniu są swobodnie dostępne w bibliotece ZINC, która jest rozbudowywana i oczekuje się, że do 1 r. wzrośnie do 2020 miliarda znaków. Proces pierwszego odkrycia ołowiu, a następnie przekształcenia go w lek pozostaje wyzwaniem, ale większa biblioteka zapewni dostęp do nowszych związków chemicznych, które mogą prowadzić do zaskakujących odkryć. Prezentacja tego badania w silico modelowanie obliczeniowe i dokowanie przy użyciu potężnych bibliotek jako obiecującego podejścia do odkrywania nowych potencjalnych związków terapeutycznych w różnych chorobach.
***
{Możesz przeczytać oryginalną pracę naukową, klikając link DOI podany poniżej na liście cytowanych źródeł}
Źródło (s)
1. Lyu J i in. 2019. Bardzo duża biblioteka dokująca do odkrywania nowych chemotypów. Natura.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T i Irwin JJ 2015. CYNK 15 – Ligand odkrycie dla wszystkich. J.Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
