Naukowcy odkryli sposób projektowania skutecznych leków poprzez nadanie związkowi właściwej orientacji 3D, która jest ważna dla jego biologiczny działalność.
Postęp w opiece zdrowotnej zależy od zrozumienia biologii choroba, opracowywanie technik i leków umożliwiających prawidłową diagnozę i wreszcie leczenie choroby. Po wielu dziesięcioleciach badań naukowcy zdobyli wiedzę na temat złożonych mechanizmów związanych z konkretną chorobą, co doprowadziło do wielu nowych odkryć. Wciąż jednak stoi przed nami kilka wyzwań, jeśli chodzi o znalezienie i opracowanie nowego leku, który zapewniałby nowatorski sposób leczenia. Nadal nie mamy leki lub metody zwalczania wielu chorób. Droga od pierwszego odkrycia potencjalnego leku i jego opracowania jest nie tylko złożona, czasochłonna i kosztowna, ale czasami nawet po latach badań wyniki są mizerne i cała ciężka praca idzie na marne.
Oparte na strukturze projektowanie leków jest obecnie potencjalnym obszarem, w którym osiągnięto sukces nowych leków. Było to możliwe dzięki ogromnym i rosnącym informacjom genomicznym, proteomicznym i strukturalnym dostępnym dla ludzi. Informacje te umożliwiły zidentyfikowanie nowych celów i zbadanie interakcji między lekami a ich celami w odkrywaniu leków. Krystalografia rentgenowska i bioinformatyka umożliwiły dostęp do bogactwa informacji strukturalnych dotyczących lek cele. Pomimo tego postępu, istotnym wyzwaniem w odkrywaniu leków jest możliwość kontrolowania trójwymiarowej (3D) struktury cząsteczek – potencjalnych leków – z precyzyjną dokładnością. Takie ograniczenia są poważnym ograniczeniem w odkrywaniu nowych leków.
W badaniu opublikowanym w nauka, Zespół kierowany przez naukowców z Graduate Center of The City University of New York opracował sposób, który umożliwia szybsze i bardziej niezawodne modyfikowanie trójwymiarowej struktury cząsteczek chemicznych podczas procesu odkrywania leku. Zespół oparł się na pracach laureata Nagrody Nobla Akiry Suzuki, chemika, który opracował reakcje sprzęgania krzyżowego, które wykazały, że dwa atomy węgla mogą być wiązane za pomocą katalizatorów palladowych, i za tę pracę otrzymał Nagrodę Nobla. Jego pierwotne odkrycie umożliwiło naukowcom szybsze konstruowanie i syntezę nowych kandydatów na leki, ale ograniczało się ono jedynie do tworzenia płaskich cząsteczek 3D. Te nowatorskie molekuły zostały z powodzeniem wykorzystane w medycynie lub przemyśle, ale metody Suzuki nie można było wykorzystać do manipulowania trójwymiarową strukturą molekuły podczas projektowania i opracowywania nowego leku.
Większość związków biologicznych stosowanych w medycynie to cząsteczki chiralne, co oznacza, że dwie cząsteczki są swoimi lustrzanymi odbiciami, chociaż mogą mieć taką samą strukturę 2D – jak prawa i lewa ręka. Takie cząsteczki lustrzane będą miały inny efekt biologiczny i reakcję w ciele. Jedno odbicie lustrzane może być korzystne z medycznego punktu widzenia, podczas gdy drugie może mieć niekorzystny wpływ. Doskonałym tego przykładem jest tragedia związana z talidomidem w latach 1950. i 1960. XX wieku, kiedy lek talidomid był przepisywany kobietom w ciąży jako środek uspokajający w postaci obu jego lustrzanych odbić, jedno odbicie lustrzane było przydatne, ale drugie powodowało niszczące wady wrodzone u urodzonych dzieci tym kobietom, które zażyły niewłaściwy lek. Scenariusz ten nadaje znaczenie kontrolowaniu ułożenia poszczególnych atomów, które tworzą trójwymiarową strukturę cząsteczki. Chociaż reakcje sprzęgania krzyżowego Suzuki są rutynowo wykorzystywane w odkrywaniu leków, luka w manipulowaniu trójwymiarową strukturą molekuł nie została jeszcze wypełniona.
Celem tego badania było uzyskanie kontroli, która pomogłaby w selektywnym tworzeniu lustrzanych odbić cząsteczki. Naukowcy opracowali metodę dokładnego orientowania cząsteczek w ich strukturach 3D. Najpierw opracowali metody statystyczne, które pozwalają przewidzieć wynik procesu chemicznego. Następnie modele te zastosowano w celu opracowania odpowiednich warunków, w których można było kontrolować trójwymiarową strukturę molekularną. Podczas katalizowanej palladem reakcji sprzęgania krzyżowego dodawane są różne dodatki fosfinowe, które wpływają na ostateczną geometrię 3D produktu sprzęgania krzyżowego, a zrozumienie tego procesu było kluczowe. Ostatecznym celem było zachowanie trójwymiarowej orientacji cząsteczki wyjściowej lub odwrócenie jej w celu uzyskania jej lustrzanego odbicia. Metodologia powinna „selektywnie” zachować lub odwrócić geometrię cząsteczki.
Technika ta może pomóc naukowcom w tworzeniu bibliotek strukturalnie zróżnicowanych nowych związków, pozwalając jednocześnie kontrolować strukturę 3D lub architekturę tych związków. Umożliwi to szybsze i sprawniejsze odkrywanie i projektowanie nowych leków i leków. Odkrywanie i projektowanie leków w oparciu o strukturę ma niewykorzystany potencjał, który można wykorzystać do odkrywania nowych leków. Po odkryciu leku droga od laboratorium do badań na zwierzętach i wreszcie do badań klinicznych na ludziach jest jeszcze długa, po których lek jest dostępny na rynku. Obecne badania dostarczają mocnych podstaw i trafnego punktu wyjścia do procesu odkrywania leków.
***
{Możesz przeczytać oryginalną pracę naukową, klikając link DOI podany poniżej na liście cytowanych źródeł}
Źródło (s)
Zhao S i in. 2018. Enancjorozbieżne katalizowane przez Pd tworzenie wiązań C–C możliwe dzięki parametryzacji ligandów. nauka. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
