Po raz pierwszy dostarczenie materiału genetycznego wywołało odróżnicowanie i proliferację komórek serca w modelu dużych zwierząt po zawale mięśnia sercowego. Doprowadziło to do poprawy funkcji serca.
Zgodnie z KIM, około 25 milionów ludzi na całym świecie jest dotkniętych ataki serca. Zawał serca – zwany zawał mięśnia sercowego – spowodowane jest nagłą blokadą jednej z tętnic wieńcowych serca. Zawał serca powoduje trwałe uszkodzenie strukturalne serca pacjenta, który przeżył, poprzez tworzenie się blizny, a narząd nie jest w stanie przezwyciężyć utraty sercowy mięśnie. Może to często prowadzić do niewydolności serca, a nawet śmierci. Serce ssaka może się zregenerować tylko natychmiast po urodzeniu, w przeciwieństwie do ryb i salamandry, które mają zdolność regeneracji serca przez całe życie. Komórki mięśnia sercowego lub kardiomiocyty u ludzi nie są odtąd zdolne do replikacji i regeneracji utraconej tkanki. Terapia komórkami macierzystymi została podjęta w celu regeneracji serca u dużego zwierzęcia, ale jak dotąd bez powodzenia.
Ustalono wcześniej, że w sercu może tworzyć się nowa tkanka przez odróżnicowanie już istniejących kardiomiocytów i proliferację kardiomiocytów. U dorosłych ssaków, w tym ludzi, zaobserwowano ograniczone poziomy proliferacji kardiomiocytów, a zatem wzmocnienie tej właściwości jest postrzegane jako potencjalny sposób osiągnięcia naprawy serca.
Wcześniejsze badania na myszach wykazały, że proliferacja kardiomiocytów może być kontrolowana przez terapię manipulacji genetycznych za pomocą mikroRNA (miRNA) poprzez zrozumienie procesu dojrzewania kardiomiocytów. MikroRNA – małe niekodujące cząsteczki RNA – regulują ekspresję genów w różnych procesach biologicznych. Gen Terapia jest techniką eksperymentalną, która polega na wprowadzeniu materiału genetycznego do komórek w celu skompensowania nieprawidłowych genów lub umożliwienia ekspresji kluczowego(ych) białka(ów) w celu leczenia lub zapobiegania chorobie. Ładunek materiału genetycznego jest dostarczany za pomocą wektorów wirusowych lub nośników, ponieważ mogą one zainfekować komórkę. Wirusy związane z adenowirusami są ogólnie stosowane, ponieważ mają wyższą skuteczność i zdolność oraz są bezpieczne do długotrwałego stosowania, ponieważ nie powodują chorób u ludzi. Poprzedni Terapia genowa badanie na modelu mysim wykazało, że niektóre ludzkie miRNA mogą stymulować regenerację serca u myszy po zawale mięśnia sercowego.
W nowym badaniu opublikowanym w Natura 8 maja naukowcy opisali terapię genową, która po raz pierwszy może skłonić komórki serca do gojenia się i regeneracji po zawale serca w klinicznie istotnym modelu świni z dużymi zwierzętami. Po zawale mięśnia sercowego u świń naukowcy dostarczyli do serca świń niewielki fragment materiału genetycznego mikroRNA-199a poprzez bezpośrednie wstrzyknięcie do tkanki mięśnia sercowego za pomocą wektora wirusowego związanego z adenowirusem AAV Serotyp 6. Wyniki wykazały, że czynność serca u świń została całkowicie naprawiona i przywrócona zawał mięśnia sercowego po okresie jednego miesiąca w porównaniu z grupą kontrolną. Łącznie 25 leczonych zwierząt wykazało znaczną poprawę funkcji skurczowej, zwiększenie masy mięśniowej i zmniejszenie zwłóknienia serca. Blizny zmniejszyły się o 50 procent. Zaobserwowano, że znane cele miRNA-199a są regulowane w dół u leczonych zwierząt, w tym dwa czynniki szlaku Hippo, który jest ważnym regulatorem wielkości i wzrostu narządu i pełni role w proliferacji, apoptozie i różnicowaniu komórek. Rozprzestrzenianie miRNA-199a było ograniczone tylko do wstrzykniętego mięśnia sercowego. Obrazowanie wykonano metodą rezonansu magnetycznego serca (cMRI), wykorzystując późne wzmocnienie gadolinem (LGE) – LGE (cMRI).
Badanie wskazuje na znaczenie starannego dawkowania w tej konkretnej terapii genowej. Długotrwała, uporczywa i niekontrolowana ekspresja mikroRNA spowodowała nagłą arytmiczną śmierć większości leczonych świń. W związku z tym wymagane jest zaprojektowanie i dostarczenie sztucznych naśladowców miRNA, ponieważ transfer genów za pośrednictwem wirusa może nie być w stanie skutecznie osiągnąć pożądanego celu.
Obecne badanie pokazuje, że dostarczanie skutecznego „leku genetycznego” może indukować odróżnicowanie i proliferację kardiomiocytów, stymulując w ten sposób naprawę serca w modelu dużego zwierzęcia – tutaj świni, której anatomia i fizjologia serca są podobne do ludzkiego. Dawkowanie miałoby krytyczne znaczenie. Badanie wzmacnia atrakcyjność miRNA jako narzędzi genetycznych ze względu na ich zdolność do regulowania i kontrolowania poziomów kilku genów jednocześnie. Badanie zostanie wkrótce przeniesione do badań klinicznych. Stosując tę terapię, można by opracować nowe i skuteczne metody leczenia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych.
***
{Możesz przeczytać oryginalną pracę naukową, klikając link DOI podany poniżej na liście cytowanych źródeł}
Źródło (s)
1. Gabisonia K. i in. 2019. Terapia mikroRNA stymuluje niekontrolowaną naprawę serca po zawale mięśnia sercowego u świń. Natura. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. i in. 2012. Funkcjonalne badanie przesiewowe identyfikuje miRNA indukujące regenerację serca. Natura. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
