„Hipoteza bradykininy” wyjaśnia przesadną reakcję zapalną w COVID-19

Nowatorski mechanizm wyjaśniający różne, niepowiązane ze sobą objawy choroby COVID-19 wyszło na jaw dzięki wykorzystaniu drugiego najszybszego superkomputera na świecie, znanego jako superkomputer Summit, w Oak Ridge National Lab w Tennessee. Badanie obejmowało analizę 2.5 miliarda kombinacji genetycznych z 17000 40,000 próbek genetycznych i ponad XNUMX XNUMX genów, aby lepiej zrozumieć katastrofalny czyn, który COVID-19 wywiera na organizm ludzki. Analiza tych kombinacji genetycznych zajęła prawie tydzień, a badacze opracowali nową teorię zwaną hipotezą bradykininy¹, to nie tylko wyjaśnia niektóre z najbardziej dziwacznych i różnorodnych objawów COVID-19 ale także sugeruje potencjalne terapie, wiele z nich jest już zatwierdzonych przez FDA. 

Wirus SARS-CoV-2, który powoduje COVID-19 zazwyczaj przedostaje się do organizmu poprzez wiązanie się z receptorami ACE2 (obecnymi w dużych ilościach w komórkach nosa). Następnie infekuje inne narządy organizmu, takie jak jelita, nerki i serce, w których obecne są receptory ACE2.  

Analizy wykazały, że SARS-CoV-2 powodował wzrost poziomu ACE2 przy jednoczesnym obniżeniu poziomu ACE w komórkach płuc². Normalną funkcją ACE2 w ludzkim ciele jest obniżanie ciśnienia krwi i działanie przeciwko innemu enzymowi znanemu jako ACE (który ma odwrotny skutek). Dlatego organizm musi zrównoważyć poziomy ACE i ACE2, aby utrzymać normalne ciśnienie krwi. Wzrost poziomów ACE2 i spadek ACE spowodował wzrost poziomu cząsteczki znanej jako bradykinin w komórkach (określanej jako „Bradykinin Storm”). Wykazano, że bradykinina wywołuje ból i powoduje rozszerzanie się naczyń krwionośnych i ich nieszczelność, co może prowadzić do obrzęku i zapalenia otaczającej tkanki. 

Nieprawidłowa regulacja bradykininy jest kontrolowana przez większy system zwany układem reniny angiotensyny (RAS), który kontroluje wiele aspektów układu krążenia i obejmuje enzymy ACE2 i ACE. Wirus SARS-CoV-2 po zakażeniu nakłania komórki organizmu do zwiększenia liczby receptorów ACE, zwiększając w ten sposób ACE2 i infekcję większej liczby komórek. Receptory bradykininy są również ponownie uwrażliwione, a organizm również przestaje skutecznie rozkładać bradykininy z powodu spadku ACE, jak wspomniano powyżej. ACE jest zwykle wymagany do degradacji bradykininy. 

Oprócz burzy bradykininowej analizy komputerowe wykazały również, że produkcja kwasu hialuronowego wzrosła, a enzymy, które go degradują, znacznie się zmniejszyły. Powoduje to gwałtowny wzrost kwasu hialuronowego, który absorbuje wodę, tworząc hydrożel³. Wyciek płynu do płuc spowodowany burzą bradykininową w połączeniu z nadmiarem kwasu hialuronowego powoduje, że uniemożliwiają optymalny pobór tlenu i uwalnianie dwutlenku węgla w płucach poważnie dotkniętych chorobą COVID-19 pacjenci. To wyjaśnia, dlaczego wentylatory okazały się nieskuteczne u takich pacjentów, ponieważ niezależnie od poziomu podawanego tlenu, płuca nie są w stanie go wchłonąć ze względu na obecność hydrożelu w płucach, co ostatecznie prowadzi do uduszenia i śmierci pacjentów. 

Hipoteza bradykininy może również wyjaśniać skutki sercowo-naczyniowe i neurologiczne obserwowane w COVID-19 pacjenci. Burze bradykininowe mogą prowadzić do arytmii i niskiego ciśnienia krwi, które często występują u pacjentów z Covid-19. Zwiększone stężenie bradykininy może również prowadzić do uszkodzenia bariery krew-mózg, powodując stan zapalny i uszkodzenie mózgu. 

Pewna klasa związków znanych jako inhibitory ACE ma podobny wpływ na układ RAS jak COVID-19, poprzez: zwiększenie poziomu bradykininy. Wygląda na to że SARS CoV-2 działa podobnie do inhibitorów ACE. Inhibitory ACE powodują również dwa klasyczne objawy Covid-19, suchy kaszel i zmęczenie. Ponadto inhibitory ACE powodują również utratę smaku i zapachu, obserwowaną również u pacjentów z COVID-19. 

Jeśli wierzyć hipotezie bardykininy, to są już dostępne leki zatwierdzone przez FDA, które mogą obniżać poziom bradykininy, a tym samym zapewniać ulgę w COVID-19. Leki te obejmują danazol, stanozolol i ecallantide, które mogą zmniejszać produkcję bradykininy i mogą potencjalnie zatrzymać burzę bradykininy. Badanie wskazuje również na stosowanie witaminy D jako leku, ponieważ jest ona zaangażowana w system RAS, ponieważ zmniejsza poziom związku zwanego REN. To może powstrzymać śmiertelne burze bradykinin. Witamina D była już zaangażowana w COVID-19, jak opisano wcześniej⁴ gdzie niewystarczająca ilość witaminy D powoduje poważne objawy COVID-19. Inne leki, które można wykorzystać, to te, które obniżają poziom kwasu hialuronowego, np. Hymecromone, który można stosować do zapobiegania tworzeniu się hydrożeli w płucach. 

Chociaż to badanie opisuje hipotezę, która wyjaśnia prawie wszystkie dotychczasowe objawy COVID-19 i zapewnia ujednoliconą teorię, którą można przetestować za pomocą dostępnych leków, prawdziwy dowód na pudding będzie pochodził z testowania dostępnych leków samodzielnie lub w połączeniu w dobrze zaprojektowane badania kliniczne mające na celu opracowanie schematu leczenia, który mógłby doprowadzić do możliwego wyleczenia z COVID-19. 

*** 

Referencje 

1. Garvina MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM i in. Model mechanistyczny i interwencje terapeutyczne dla COVID-19 obejmujące burzę bradykinin za pośrednictwem RAS. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W i in. Wybuch zapalenia płuc związany z nowym koronawirusem prawdopodobnie pochodzenia nietoperza. Natura 2020. 579:270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Kwas hialuronowy (hialuronian): recenzja. Weterynaryjne Medycyna (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. Niedobór witaminy D (VDI) prowadzi do ciężkich objawów COVID-19. Naukowy europejski. Dostępne online pod adresem http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Dostęp w dniu 4^th Września 2020. 

***