Człowiek Genom Projekt ujawnił, że ~1-2% naszych Genom wytwarza białka funkcjonalne, natomiast rola pozostałych 98-99% pozostaje zagadkowa. Naukowcy próbowali odkryć tajemnice otaczające to samo, a ten artykuł rzuca światło na nasze zrozumienie jego roli i implikacji dla człowiek zdrowie i choroby.
Od czasu Człowiek Genom Projekt (HGP) został ukończony w kwietniu 2003 roku1, sądzono, że znając całą sekwencję człowiek genom składający się z 3 miliardów par zasad, czyli „par liter”, Genom będzie otwartą księgą, za pomocą której badacze będą w stanie dokładnie wskazać, jak złożony organizm jako człowiek są to prace, które ostatecznie doprowadzą do odkrycia naszych predyspozycji do różnych rodzajów chorób, pogłębią nasze zrozumienie przyczyn powstawania chorób i znalezienia na nie lekarstwa. Sytuacja stała się jednak bardzo skomplikowana, gdy naukowcom udało się rozszyfrować tylko część (tylko ~1-2%), z której składają się białka funkcjonalne, które decydują o naszym fenotypowym istnieniu. Rola 1-2% DNA w wytwarzaniu funkcjonalnych białek jest zgodna z głównym dogmatem biologii molekularnej, który stwierdza, że DNA jest najpierw kopiowane w celu wytworzenia RNA, zwłaszcza mRNA, w procesie zwanym transkrypcją, po którym następuje produkcja białka przez mRNA w drodze translacji. W języku biologów molekularnych jest to 1-2%. człowiek Genom kody białek funkcjonalnych. Pozostałe 98–99% określa się jako „śmieciowe DNA” lub „ciemne”. znaczenia', który nie wytwarza żadnego z wyżej wymienionych białek funkcjonalnych i za każdym razem jest przewożony jako „bagaż”. człowiek rodzi się byt. Aby zrozumieć rolę pozostałych 98-99%. Genom, projekt ENCODE (ENcyklopedia elementów DNA).2 został uruchomiony we wrześniu 2003 roku przez National Człowiek Genom Instytut Badawczy (NHGRI).
Wyniki projektu ENCODE ujawniły, że większość to ciemność znaczenia„” składa się z niekodujących sekwencji DNA, które funkcjonują jako podstawowe elementy regulacyjne poprzez włączanie i wyłączanie genów w różnych typach komórek i w różnych momentach. Przestrzenne i czasowe działanie tych sekwencji regulacyjnych nadal nie jest całkowicie jasne, ponieważ niektóre z nich (elementy regulacyjne) są zlokalizowane bardzo daleko od genu, na który oddziałują, podczas gdy w innych przypadkach mogą znajdować się blisko siebie.
Skład niektórych regionów człowiek Genom było znane jeszcze przed premierą Człowiek Genom Projekt w tym ~8% człowiek Genom pochodzi z wirusa genomy osadzone w naszym DNA jako człowiek endogenne retrowirusy (HERV)3. Te HERV odgrywają rolę w zapewnianiu wrodzonej odporności na ludzie działając jako elementy regulacyjne dla genów kontrolujących funkcje odpornościowe. Funkcjonalne znaczenie tych 8% zostało potwierdzone odkryciami projektu ENCODE, które sugerowały, że większość „ciemnych znaczenia pełni funkcję elementów regulacyjnych.
Oprócz ustaleń projektu ENCODE dostępna jest ogromna ilość danych badawczych z ostatnich dwudziestu lat, które sugerują wiarygodną rolę regulacyjną i rozwojową „ciemnego światła” znaczenia'. Za pomocą Genom-szerokie badania asocjacyjne (GWAS) wykazały, że większość niekodujących regionów DNA jest powiązana z powszechnymi chorobami i cechami4 a różnice w tych regionach regulują występowanie i nasilenie wielu złożonych chorób, takich jak nowotwory, choroby serca, zaburzenia mózgu, otyłość i wiele innych5,6. Badania GWAS ujawniły również, że większość z tych niekodujących sekwencji DNA w genomie ulega transkrypcji (przekształceniu w RNA z DNA, ale nie translacji) na niekodujące RNA, a zaburzenia ich regulacji prowadzą do zróżnicowanej choroby powodującej skutki7. Sugeruje to zdolność niekodujących RNA do odgrywania roli regulacyjnej w rozwoju choroby8.
Co więcej, część ciemnej materii pozostaje niekodującym DNA i działa w sposób regulacyjny jako wzmacniacze. Jak sugeruje to słowo, te wzmacniacze działają poprzez wzmacnianie (zwiększanie) ekspresji niektórych białek w komórce. Wykazano to w niedawnym badaniu, w którym efekty wzmacniające niekodującego regionu DNA sprawiają, że pacjenci są podatni na złożone choroby autoimmunologiczne i alergiczne, takie jak nieswoiste zapalenie jelit9,10, co prowadzi do identyfikacji nowego potencjalnego celu terapeutycznego do leczenia chorób zapalnych. Wzmacniacze w „ciemnej materii” są również zaangażowane w rozwój mózgu, gdzie badania na myszach wykazały, że usunięcie tych regionów prowadzi do nieprawidłowości w rozwoju mózgu11,12. Badania te mogą pomóc nam lepiej zrozumieć złożone choroby neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Wykazano również, że „ciemna materia” odgrywa rolę w rozwoju nowotworów krwi13 takie jak przewlekła białaczka mielocytowa (CML) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL).
Zatem „ciemna materia” stanowi ważną część człowiek Genom niż wcześniej sądzono i ma bezpośredni wpływ człowiek zdrowie odgrywając rolę regulacyjną w rozwoju i początkach człowiek choroby opisane powyżej.
Czy to oznacza, że cała „ciemna materia” ulega transkrypcji na niekodujące RNA lub odgrywa rolę wzmacniacza jako niekodujący DNA, działając jako elementy regulacyjne związane z predyspozycją, początkiem i zmiennością różnych chorób wywołujących ludzie? Dotychczasowe badania wskazują na zdecydowaną przewagę tych samych, a w nadchodzących latach więcej badań pomoże nam dokładnie określić funkcję całej „ciemnej materii”, co doprowadzi do identyfikacji nowych celów w nadziei na znalezienie lekarstwa na tę chorobę. wyniszczających chorób, które nękają ludzkość.
***
Referencje:
1. „Zakończenie projektu poznania ludzkiego genomu: często zadawane pytania”. Narodowy Człowiek Genom Instytut Badawczy (NHGRI). Dostępne w Internecie pod adresem https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Dostęp w dniu 17 maja 2020 r.
2. Smith D., 2017. Tajemnicze 98%: Naukowcy starają się rzucić światło na „ciemny genom”. Dostępne online pod adresem https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Dostęp 17 maja 2020 r.
3. Soni R., 2020. Ludzie i wirusy: krótka historia ich złożonego związku i implikacji dla COVID-19. Scientific European Opublikowano 08 maja 2020. Dostępne online pod adresem http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Dostęp 18 maja 2020 r.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E i in. Systematyczna lokalizacja zmienności związanej z chorobą w regulatorowym DNA. Nauka. 2012 wrzesień 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog opublikowanych badań asocjacyjnych całego genomu. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potencjalne implikacje etiologiczne i funkcjonalne loci asocjacyjnych całego genomu dla ludzkich chorób i cech. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y i Kapranov P. RNA ciemnej materii wyjaśnia zagadkę badań asocjacyjnych całego genomu. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Odkrywanie roli genomowej „ciemnej materii” w chorobach człowieka. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Odkrywanie, w jaki sposób regiony „ciemnej materii” genomu wpływają na choroby zapalne. Opublikowano 13 maja, 2020. Dostępne online pod adresem https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Dostęp 14 maja 2020 r.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. i in. 2020. Dystalny wzmacniacz w miejscu ryzyka 11q13.5 promuje supresję zapalenia okrężnicy przez komórki Treg. Natura (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE i in. 2018. Do normalnego rozwoju wymagane są ultrakonserwowane wzmacniacze. Komórka 172, wydanie 3, P491-499.E15, 25 stycznia 2018 r. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA „ciemnej materii” wpływa na rozwój mózgu DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Ciemna materia ma znaczenie: rozróżnianie subtelnych nowotworów krwi przy użyciu najciemniejszego DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
